Пейдж Ръкър

1 Училище по медицина, Медицински център на Университета в Мисисипи, Джаксън, МС, САЩ

Тошиказу Икута

2 Департамент по комуникационни науки и разстройства, Университетът в Мисисипи, Оксфорд, МС, САЩ

Резюме

Хипофизната жлеза (PG) влияе върху телесното тегло чрез хормонални освобождавания; обаче връзката между телесното тегло и съвместната дейност на PG с други мозъчни региони остава неясна. Тук имахме за цел да идентифицираме (1) функционалната свързаност на PG и (2) PG функционалната свързаност, свързана с индекса на телесна маса, чрез изследване на данните за функционален магнитен резонанс в състояние на покой. Използвайки подобрена проба на Nathan Kline Institute-Rockland, функционалната свързаност на PG на 494 индивида беше анализирана, за да се оцени по вокселен начин. Установена е отрицателна връзка между ИТМ и PG функционална свързаност с орбитофронталната кора, хипокампуса, путамена и темпоралния лоб. Нашите резултати показват, че PG свързаността с тези региони е свързана с по-висок BMI и предполагат, че връзката между тези допаминергични региони и PG може да бъде свързана с поддържане на телесното тегло чрез поведение на хранене и растеж.

Въведение

Доказано е, че оста на хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), включително хипофизната жлеза (PG), е свързана със затлъстяването (Pasquali et al., 2006). При затлъстяване отговорите на освобождаващия фактор на растежен хормон са нарушени (Williams et al., 1984). Хроничният стрес е замесен за насърчаване на затлъстяването през оста HPA (Bose et al., 2009). Генетичните вариации в лептиновите рецептори също показват връзка със затлъстяването (Clement et al., 1998). PG синтезира и секретира хормони, които регулират телесното тегло, включително соматотропини и окситоцин; обаче мозъчните области, отговорни за свързването на PG активността и затлъстяването, не са ясно известни.

Функционалната свързаност на PG в състояние на покой е минимално проучена, въпреки че функционалната свързаност е свързана с нивата на адренокортикотропния хормон (ACTH). Установено е, че концентрациите на кортизол предсказват междусферична свързаност, а концентрациите на ACTH са свързани с субкалозната предна цингуларна кора (Kiem et al., 2013). Независимо от това, PG свързаността в състояние на покой остава непонятна. В това проучване ние (1) разгледахме функционалната свързаност на PG в състояние на покой и (2) имахме за цел да изолираме функционалната свързаност на PG в състояние на покой, свързана с BMI.

Материали и методи

Събиране на данни

Ядрено-магнитен резонанс, клиничните данни и демографските данни на подобрената проба на Nathan Kline-Rockland (Nooner et al., 2012) са получени от Collaborative Informatics and Neuroimaging Suite (Biswal et al., 2010). Тази подгрупа от данни се състои от 494 индивида без известни неврологични предпоставки (като инсулт, тумор и травматично увреждане на мозъка) и MRI броячни индикации (43,46 ± 20,81 години), 310 жени и 184 мъже, шест индианци, 25 азиатци, 102 чернокожи или афроамериканци, двама местни хавайци, 346 кавказци и 13 други раси, със среден ИТМ от 27,32 ± 6,35 (между 15,29 и 56,28), за които са налични както състояние на покой, така и структурни данни. Участниците в извадката са наети от окръг Рокланд, Ню Йорк, чиито демографски данни представляват Съединените щати (Nooner et al., 2012). Субектите с известни хипофизни състояния (като тумор на хипофизата) не са включени в данните от анализа.

Томовете на ехопланарното изображение в състояние на покой (EPI) имаха 64 среза с матрица 2 mm 112 × 112 с дебелина 2 mm (размер на воксела = 2 mm × 2 mm × 2 mm), FOV = 224 mm, с време за повторение (TR) от 1400 ms и ехо време (TE) от 30 ms. В анализа са използвани общо 404 обема (~ 10 минути). Структурният обем T1 с висока разделителна способност е придобит като 176 сагитални среза с дебелина 1 mm (размер на воксела = 1 mm × 1 mm × 1 mm, TR = 1900 ms и TE = 2,52 ms, FOV = 256).

Обработка на данни

ROI на PG е дефиниран ръчно в пространството на MNI 2 mm, центрирано приблизително на [MNI: 0, 2, -32] (Фигура 2: Червено), следвайки предишната литература за ЯМР (Klomp et al., 2012). Данните бяха изключени, ако PG се намираше извън придобиването. Във всеки отделен мозък беше извършен анализ на свързаността с Voxel. Времевият курс беше пространствено осреднен в рамките на PG ROI, който беше регистриран в пространството на EPI, така че корелациите могат да бъдат тествани между ROI и всеки отделен воксел в мозъка. Z-резултатите, представляващи корелациите между ROI и воксел, бяха използвани за анализ на групово ниво след регистрация в мозъчното пространство на MNI 2 mm.

свързаност

ROI на хипофизата (червено) и региони, чиято хипофизна свързаност показва отрицателна връзка с ИТМ (синьо).

T тест с една проба; Мозъчните региони показват значителна положителна свързаност (жълто/червено) и отрицателна свързаност (синьо) с PG.

Нито един регион не показва положителна връзка между функционалната свързаност на PG и ИТМ. Лявата орбитофронтална кора, двустранният хипокампус, двустранният путамен и десният висш темпорален извивка показаха функционална свързаност с PG, обратно свързана с ИТМ (Таблица 1 и Фигура 2).

маса 1

Регионите, чиято PG свързаност показва отрицателна връзка с ИТМ.

VoxelsPeak p (коригиран) Клъстер p (коригиран) MNI координати Регион на клъстераxyz
1450,00020,015-2612-20.Ляв орбитофронтален кортекс
2410,00120,019-24-12-20.Ляв хипокампус
3330,00640,04640-26-4Вдясно висша темпорална извивка
423.0,00240,01916.10-4Точно Путамен
522.0,0060,02226-2-4Вдясно Putamen/Pallidum
621.0,0130,030-4416.-30Ляв времеви полюс
714.0,0090,02416.-360Десен хипокампус
8100,0230,035-14.8-10Ляв Путамен

Дискусия

Това проучване има за цел да идентифицира (1) функционалната свързаност на PG и (2) мозъчните региони, чиято функционална свързаност с PG показва връзки с индекса на телесна маса. В Т-тест с една проба хипоталамусът показва положителни асоциации с PG. Това съответства на близката им връзка, класически позната като част от оста HPA, за която е известно, че е свързана със затлъстяването (Chalew et al., 1995). В настоящото проучване обаче функционалната свързаност хипоталамус-PG не показва значителна връзка с ИТМ.

Като се има предвид тяхната близка връзка, направихме анализ на ROI-ROI свързаност между хипоталамуса и PG. За да се оцени връзката между ИТМ и свързаността на хипоталамус-PG, беше изчислена множествена линейна регресия, за да се предскаже свързаността на хипоталамуса и PG въз основа на ИТМ, възраст и пол. Регресията не е била значителна, което предполага, че връзката между свързаността хипоталамус-PG е постоянна при ИТМ, докато свързаността на PG и хипоталамуса с другите части на мозъка, идентифицирани в нашия вокселов анализ, са свързани с ИТМ. Тоест, PG и хипоталамусът се повлияват по подобен начин от останалата част на мозъка, в резултат на което връзката хипоталамус-PG остава постоянна в ИТМ. Тъй като хипоталамусът и PG са силно положително свързани, очаква се функционалната свързаност на хипоталамуса да покаже подобен модел с PG във връзка с BMI.

Орбитофронталната кора (OFC) показа положителна функционална свързаност с PG и обратна връзка с BMI в неговата свързаност с PG. Подчертава се, че по-малката свързаност между PG и OFC е свързана с ИТМ. Доказано е, че OFC е свързан със затлъстяването, както и че е отговорен за обработката на вкус и вкус (Small et al., 2007) и избора на храна (Cohen et al., 2011). Намален обем на сивото вещество OFC е установен както при юноши (Ross et al., 2015), така и при затлъстяване в средната възраст (Driscoll et al., 2011). Установено е, че обемът на OFC предсказва риска от затлъстяване (Smucny et al., 2012). По-конкретно, OFC е замесен в ролята му за предотвратяване на преяждането. Доказано е, че OFC е отговорен за дезинхибирането на храненето (Maayan et al., 2012), което показва значението му за предотвратяване на затлъстяването. Установено е също, че обемът на OFC е свързан с реакция на наградата при затлъстяване (Shott et al., 2015). Намалената свързаност между PG и OFC при по-затлъстела популация може да предполага понижен контрол на OFC над PG.

Путаменът показва обратна връзка между PG свързаността и ИТМ. Тоест, по-малката свързаност на PG-putamen е свързана с по-висок ИТМ. Връзката между хипофизарно-путаменната дисконнективност и ИТМ може да се обясни и с ролята му при обработката на наградата, тъй като и путаменът, и PG са богати на допаминови D2 рецептори. Показано е, че стриаталните D2 рецептори са намалени при лица със затлъстяване (Wang et al., 2004) и дефицитите на наличността на D2 рецептори предсказват бъдещо наддаване на тегло (Michaelides et al., 2012). Широко известно е, че антипсихотиците, чийто фармакологичен механизъм е представен чрез D2 антагонизъм, предизвикват наддаване на тегло (Correll et al., 2011). Установено е, че D2 агонист бромокриптин противодейства на затлъстяването (Kok et al., 2006). На генетично ниво полиморфизмите в D2 рецепторния ген (DRD2) са замесени в неговата асоциация със затлъстяването (Nisoli et al., 2007; Ariza et al., 2012), както и отговора на наддаването на тегло към антипсихотици (Lencz et ал., 2010). Профилите D2R в PG също показват връзка със затлъстяването. Нарушаването на D2 рецепторите в хипофизата лактотропи води до увеличаване на теглото (Perez Millan et al., 2014). Допаминергичните модулации в PG и стриатума са замесени в тяхната връзка с ИТМ.

Трябва да се отбележи, че пролактинът не би бил единственият механизъм, който би могъл да взаимодейства както с PG, така и с стриатум в сложната ос HPA. Морфометрично проучване, базирано на воксел, показва намален обем на путамена при затлъстяване и отрицателна корелация между плазмените концентрации на лептин на гладно и затлъстяването (Pannacciulli et al., 2006), което предполага, че лептинът медиира ролята на путамена в регулирането на приема на храна. Дисконективността между путамена и PG при затлъстяване може да бъде свързана чрез механизма за регулиране на лептина.

Хипокампусът също показва обратна връзка в своята свързаност с PG, докато хипокампата показва анти-корелация с PG в T-теста с една проба. Подразбира се, че антикорелацията е положително свързана с ИТМ. Докато хипокампите също получават допаминергичен аферент от вентралната тегментална област, връзката между хипокампуса и манипулацията с приема на храна, както и физическите упражнения е добре документирана. Физическите упражнения, които са показани за предотвратяване на прекомерно наддаване на тегло, рязко увеличават обема на хипокампата, докато намаляването на хипокампата се установява след поредица от кафе-диети при мишки (Sack et al., 2017). Доказано е, че ограничаването на калориите подобрява когницията чрез регулиране на невротрофичния фактор, получен от мозъка (BDNF) и понижаващ оксидативния стрес в хипокампуса (Kishi et al., 2015). Доказано е, че хипокампусът се активира, когато се представят изображения на висококалорична храна и се установи, че това активиране е функция на плазмените нива на гладно на инсулин (Wallner-Liebmann et al., 2012), което предполага, че хипокампите реагират на енергийни стимули под влияние на състоянието на глад. Нашата констатация за PG-хипокампус може да означава, че PG се регулира от хипокампуса въз основа на състоянието на глад и наличността на храна.

Трябва да се обърне внимание на няколко ограничения на настоящото проучване. Първо, тъй като това проучване се основава на функционална свързаност, където функционалната свързаност се оценява чрез коактивации на два региона, причинно-следствените връзки не са осветени, въпреки че може да се направи извод чрез известни ендокринологични свойства на PG. Второ, въпреки известните подразделения в PG, като предната и задната хипофиза, ние избягвахме да правим разграничения поради разделителната способност на изображението от 2 mm 3 воксела и изглаждането, използвано при обработката. Тези два региона, които са показали функционална свързаност, свързана с ИТМ, могат да възникнат от два различни подрегиона на PG.

Трябва да се обърне внимание и на това, че настоящото проучване не прави разлика дали PG свързаността влияе върху BMI или BMI влияе върху PG свързаността. Докато е доказано, че мозъчната свързаност влияе върху телесното тегло по-специално в контекста на системата за възнаграждение, състоянието на телесното тегло, индуцирано от хирургични процедури, също влияе върху функционалната мозъчна свързаност (Lepping et al., 2015) Остава неясно дали констатациите ни за свързаност са причината или резултатите от телесното тегло.

В това проучване открихме функционална свързаност между PG и допаминергичните региони, включително путамен, хипокампус и OFC. Резултатите включват допаминергична модулация между PG и тези региони, която влияе върху телесното тегло.

Декларация за етика

Това проучване е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Университета в Мисисипи. Това проучване няма пряко участие на хора или животни. Всички хора са дали писмено информирано съгласие.

Принос на автора

PR и TI проектираха изследването и изготвиха ръкописа. TI анализира данните.