страница

Каору Сайжо

Асистент по имунология и патогенеза

Пълна справочна информация

Изследователски интереси

Целта на нашето изследване е да разберем молекулярните механизми зад това как микроглиалните клетки, резидентните имунни клетки в централната нервна система, поддържат хомеостазата в мозъка и да изследваме с помощта на транскрипционна и епигенетична регулация, медиирана от ядрен рецептор (NR), за да възстановим нормалните микроглиални функции в животински модели на неврологични заболявания. Ние предприемаме интердисциплинарен подход към нашите изследвания, използвайки концепции и техники от областите на имунологията, невробиологията, ендокринологията и молекулярната биология.

Текущи проекти

Проектите в нашата лаборатория са фокусирани върху разбирането на невроразвитие, невропсихиатрични и невродегенеративни заболявания като разстройство от аутистичния спектър, голямо депресивно разстройство, болест на Паркинсон и болест на Алцхаймер. Ние сме особено заинтересовани от тези заболявания, тъй като те проявяват два критични компонента: дерегулация на имунните реакции и полови диморфизми. По-конкретно, ние изучаваме как NR на половите хормони, като естрогенен рецептор (ERα и ERβ) и андрогенен рецептор (AR), медиират транскрипционните и епигенетични промени в микроглията, които регулират цялостните имунни реакции в мозъка. Чрез използването на модели на мишки се надяваме да разработим нови, базирани на NR терапевтични стратегии за лечение на неврологични заболявания.

Болести с мъжки пристрастия

Нарушение на аутистичния спектър (ASD)

ASD е колекция от сложни невроразвитие, които се характеризират с нарушени социални способности, дефект в обучението и паметта и повтарящо се ограничено поведение. Както генетичните, така и факторите на околната среда играят роля в патогенезата на ASD. По-специално се препоръчва пренатална и неонатална имунна активация да бъдат важни фактори на околната среда. Следователно, ние използваме пренатални възпалителни миши модели на ASD, за да тестваме дали пренаталната инфекция променя микроглиалната функция и синаптичното подрязване по време на мозъчното развитие, което води до аутистично поведение. В допълнение, скорошни проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) разкриха, че много транскрипционни и епигенетични регулатори, включително ER и AR самите са мутирали при пациенти с ASD. Предполагаме, че тези фактори играят съществена роля в контрола на микроглиалните функции в развиващия се мозък. Използвайки модели на ASD, предизвикани от пренатално възпаление, ние тестваме дали пренаталната инфекция променя микроглиалната функция и синаптичното подрязване по време на мозъчното развитие, което води до аутистично поведение. Ние също така тестваме нашата хипотеза, като изразяваме идентифицираните мутанти специално в микроглията, за да определим дали те са достатъчни за предизвикване на аутистично поведение при мишки.

Болест на Паркинсон (PD)

PD е едно от най-често зависимите от възрастта невродегенеративни заболявания и се характеризира с тремор, брадикинезия и ригидност. Отличителните белези на патологията на PD са загубата на допаминергични неврони в substantia nigra, натрупване на вътреклетъчни протеинови агрегати (тела на Lewy) и възпаление. Интересното е, че полиморфизмите на ERβ и интерлевкин (IL) -6 са известни, че се свързват с повишен риск от PD. Нашите резултати показват, че подмножество андрогени могат да функционират като ендогенни ERb лиганди, което води до потискане на провъзпалителни медиатори, включително IL-6, IL-1b и iNOS. Следователно, ние предполагаме, че стареенето уврежда производството на противовъзпалителни ERβ лиганди в микроглии и че последващата загуба на ERβ-медиирана репресия на възпалението играе критична роля в развитието на PD. В момента работим върху тестване на нашата хипотеза, използвайки LPS-индуциран PD модел на мишка, за да разберем механистичната корелация между ERβ, възпаление и PD.

Болести с женски пристрастия

Болест на Алцхаймер (AD)

Основно депресивно разстройство (MDD)

Нивата на естроген и повишеният риск от MDD са тясно свързани. Например, жените по време на бременност, раждане, кърмене (майчинство блус) и след менопаузата са изложени на висок риск от развитие на МДД, което предполага важността на естроген-медиираната регулация. Последните резултати от GWAS предполагат, че гените, регулиращи имунния отговор, синаптичната функция и хистоновото метилиране, са мутирали при пациенти с психични заболявания при възрастни. Тъй като провъзпалителните цитокини са достатъчни за предизвикване на депресия при животински модели, ние тестваме хипотезата, че възпалението и промените в нивата на половите хормони влияят на микроглиалните функции в мозъка на възрастни, което води до неизправности в невроните и депресивно поведение.

Избрани публикации

Оригинални статии

1. Saijo K, Collier JG, Li AC, Katzenellenbogen JA, Glass CK. (2011) „Пътят на транспресия на ERb-CtBP отрицателно регулира възпалението, медиирано от микроглия.“ Клетка 145: 584-95

2. Хуанг У, Гислети С, Saijo K, Gandhi M, Aouadi M, Tesz G, Zhang D, Yao J, Czech M, Goode BL, Rosenfeld MG, Glass CK (2011) „Coronin2A медиира актинозависима де-репресия на гените на възпалителния отговор.“ Природа 470: 414-8

3. Klotz L, Burgdorf S, Dani I, Saijo K, Alferink J, Langhans B, Klockgether T, Frommer F, Cherrier M, Waisman A, Eberl G, Glass CK, Kurts C и Knolle P. (2009) "Ядреният рецептор PPARg контролира диференциацията на TH17 и потиска зависимия от TH17 автоимунитет." J Exp Med 206: 2079-89

4. Saijo K, Победител B, Carson CC, Collier JG, Boyer L., Rosenfeld MG, Gage FH, Glass CK. (2009) „Пътят Nurr1/CoREST в микроглията и астроцитите предпазва допаминергичните неврони от смърт, причинена от възпаление.“ Клетка 137: 47-59

5. Lattin JE, Schroder K, Su AI, Walker JR, Zhang J, Wiltshire T, Saijo K, Стъкло CK, Hume DA, Kellie S, Sweet MJ. (2008) "Анализ на експресията на G-протеино-свързани рецептори в миши макрофаги." Изследване на имунома 4: 5

Преглед на статии

1. Saijo K, Crotti A, Glass CK (2013) „Регулиране на активирането и деактивирането на микроглия от ядрени рецептори.“ GLIA 61: 104-11

2. Saijo K,Стъкло CK, (2011) „Произход на микроглиални клетки и фенотипове в здравето и болестите“ Nature Reviews Immunology. 11: 775-87

3. Saijo K, Crotti A, Glass CK (2010) „Ядрени рецептори, възпаление и невродегенеративни заболявания“ Напредък в имунологията 106: 21-59

4. Стъкло CK, Saijo K. (2010) „Пътища на трансрепресия на ядрените рецептори, които регулират възпалението в макрофагите и Т-клетките.“ Природа Прегледи Имунология. 10: 365-76

5. Стъкло CK, Saijo K, Победител B, Marchetto MC, Gage FH (2010) „Механизми, лежащи в основата на възпалението при невродегенерация.“ Клетка 140: 918-934

6. Стъкло CK, Saijo K. (2008) "Имунология: Оксистеролите държат Т клетките под контрол." Природа 455: 40-1

Снимка: Марк Хансън в Mark Joseph Studios.