1 Катедра по медицина, планината Синай Бет Израел, 350 E 17th Street, 20-ти етаж Baird Hall, Ню Йорк, NY 10003, САЩ

успешно

2 Отдел по нефрология и хипертония, планината Синай Бет Израел, 350 E 17-та улица, 18-ти етаж Baird Hall, Ню Йорк, Ню Йорк 10003, САЩ

3 Катедра по белодробни, критични грижи и медицина на съня, планината Синай Бет Израел, сграда 7 Дазиан, 1-во авеню на 16-та улица, Ню Йорк, Ню Йорк 10003, САЩ

Резюме

Калцифичната уремична артериолопатия (CUA) е рядко и потенциално фатално нарушение на калцификацията, включващо подкожни малки съдове и мазнини при пациенти с бъбречна недостатъчност. Описваме успешното използване на интравенозен натриев тиосулфат (STS) за лечение на CUA при двама пациенти. Първият случай се усложнява от развитието на тежка анионна междина метаболитна ацидоза, придружена от припадък. И двамата пациенти са имали пълно заздравяване на рани в рамките на пет месеца. Въпреки че STS трябва да се има предвид при лечението на CUA, малко се знае за фармакокинетиката и са необходими допълнителни проучвания за определяне на дозиращите стратегии за минимизиране на сериозните потенциални странични ефекти.

1. Въведение

Калцифичната уремична артериолопатия (CUA), известна също като калцифилаксия, е рядко, но потенциално фатално разстройство, свързано с бъбречна недостатъчност. Състоянието се характеризира с артериоларна калцификация, образуване на тромби и дистална исхемия и некроза на кожата и подкожната тъкан. Смъртността е близо 50% и често се дължи на сепсис, свързан с язва. Рисковите фактори включват хиперкалциемия, хиперфосфатемия, повишен калций (Са) и неорганичен фосфорен (Pi) продукт, хиперпаратиреоидизъм, използване на фосфатни свързващи вещества на основата на калций, използване на аналози на витамин D, употреба на варфарин или дефицит на витамин К, женски пол, перитонеална диализа (PD ) и кавказка раса [1].

Натриевият тиосулфат (STS) традиционно се използва като антидот при отравяне с цианид, токсичност на цисплатина и нефрокалциноза. През 2004 г. Cicone et al. са първите, които описват успешното използване на STS за лечение на калцифилаксия [2]. Оттогава STS е показан в многобройни доклади за подобряване на заздравяването на рани и намаляване на болката в рамките на дни след започване. Описваме успешното използване на интравенозно STS за лечение на CUA при двама пациенти.

2. Представяне на казус

2.1. Случай 1

49-годишна кавказка жена е представила множество нежни лезии на долните крайници, които са прогресирали в продължение на седем месеца. Предишната медицинска анамнеза е била значима за крайния стадий на бъбречно заболяване (ESRD) при непрекъсната амбулаторна PD и тежка идиопатична белодробна артериална хипертония (IPAH) върху епопростенол и варфарин. Кожна биопсия разкрива метастатично калциране, съответстващо на калциноза cutis.

След представяне физическият преглед показа силно болезнени, фокални области на некроза, заобиколени от еритематозни петна, включващи проксималните и дисталните горни и долни крайници (Фигура 1). Лабораторните изследвания са били значими за Na 127 mmol/L, Cl 87 mmol/L, HCO3 25 mmol/L, BUN 16,8 mmol/L, Ca 1,9 mmol/L, Pi 1,8 mmol/L, Ca × Pi 3,4, хемоглобин 95 g/L, албумин 3.3 μmol/L и непокътнат PTH 33,00 pmol/L. STS 25 g се прилага ежедневно интравенозно (IV) и варфаринът се прекратява. Малко след началото на STS, бързо се подобри болката й, тъй като раните започнаха да зарастват.

Пациентът продължава STS IV след изписване и развива тежка метаболитна ацидоза с анионна междина (AGMA) (Na 139 mmol/L, Cl 81 mmol/L, HCO3 8 mmol/L, анионна междина 50 mmol/L), която предизвиква дихателен дистрес и припадък. Тя е приета в интензивното отделение, където е държана STS и е прилаган натриев бикарбонат. Нивото на серумен бикарбонат се нормализира преди рестартирането на STS 12,5 g през ден. С изключение на гаденето, намаленият режим на дозиране се понася добре с продължаване на зарастването на язва (Фигура 1). При освобождаване лабораторните изследвания бяха забележими за Na 135 mmol/L, Cl 91 mmol/L, HCO3 31 mmol/L, Ca 1.9 mmol/L, Pi 1.7 mmol/L, Ca × Pi 3.2 и албумин 3.2 μmol/L. След изписването, STS продължава с 12,5 g седмично в продължение на 4 месеца с пълно излекуване. Натриевият бикарбонат продължава при 1300 mg PO TID, титрува се надолу и в крайна сметка се преустановява, за да се поддържа ниво на серумен бикарбонат между 24 и 30 mmol/L. Пациентът почина една година по-късно от усложнения на IPAH.

2.2. Случай 2

51-годишен мъж от затлъстяване от кавказка раса представи едномесечна история на множество болезнени язви на прасците. Миналата медицинска анамнеза е от значение за етап 5 на хронично бъбречно заболяване, вторично вследствие на НСПВС нефропатия и гломерулонефрит, изискващи 6 години хемодиализа (HD), които пациентът е прекратил самостоятелно 5 години преди това приемане. Пациентът не отговаряше на домашните лекарства. Кожната биопсия разкрива ендолуминална тромбогенна калцификация, включваща малки подкожни кръвоносни съдове и интерстициална калцификация на адипоцитите.

При представяне физикалният преглед разкрива голяма язва на лявата предмишница и множество сухи и нежни некротични язви на дисталните долни крайници (Фигура 2). Лабораторните проучвания са били значими за Na 138 mmol/L, Cl 105 mmol/L, HCO3 16 mmol/L, BUN 33.6 mmol/L, Ca 2.3 mmol/L, Pi 3.1 mmol/L, Ca × Pi 7.1, хемоглобин 78 g/L, албумин 4.9 μmol/L и непокътнат PTH 375,61 pmol/L. Пациентът прогресира до ESRD и е започнал с HD. Нивото на серумен бикарбонат се нормализира преди започване на STS. 25 g IV се дозира след диализа три пъти седмично с развитието на AGMA и се понася без значителни странични ефекти (Na 137 mmol/L, Cl 92 mmol/L, HCO3 18 mmol/L, анионна междина 27 mmol/L). Кожните улцерации показват значително заздравяване и лабораторни изследвания при изпускане показват Na 136 mmol/L, Cl 91 mmol/L, HCO3 21 mmol/L, Ca 1,8 mmol/L, Pi 2,2 mmol/L, Ca × Pi 4,0 и непокътнат PTH 173,1 pmol/L. STS продължи след диализа в продължение на 4 месеца в крайна сметка с пълно излекуване на язва (Фигура 2).

3. Дискусия

Ние докладвахме за 2 случая на CUA с AGMA от IV STS. Няколко предишни случая на случаи са описали AGMA по време на лечение на STS за CUA (Таблица 1) [2–6], като едно води до спиране на сърцето от STS 25 g IV дневно при пациент с ХБН 4 [6]. Двама пациенти с ХБН всеки получават кумулативна доза от 25 g дневно [5, 6]. От пациентите с ESRD, един е на PD и е лекуван с 25 g IV три пъти седмично; двама пациенти са били на HD и са били лекувани съответно с 25 g IV три пъти седмично и 5 g IV четири пъти седмично. И петте случая са жени и от случаите, които уточняват расата, и четирите са кавказки. Въпреки че честотата на индуцирана от STS AGMA не е добре проучена, една кохорта демонстрира 4 от 27 (15%) пациенти с калцифилаксия на HD, които са развили висок AGMA [7]. Дозирането варира от 10 g IV три пъти седмично, 25 g IV три пъти седмично и 25 g IV пет пъти седмично. Интересното е, че серумното рН не се различава значително между оцелелите и неживите. Друго проучване на 172 пациенти с CUA на HD показва статистически значимо нарастване на серумната анионна разлика без статистически значима промяна в серумните нива на натрий и бикарбонат преди, по време и след STS терапия [8].

Средствата за индуциране на ацидемия на STS са неясни, макар и вероятно поради задържането на неизмерен сулфатен анион и/или образуването на тиосулфурна киселина в кръвта [2, 4]. Освен това може да възникне и експанзионна ацидоза поради голямото натриево натоварване, тъй като самият натриев тиосулфат не е киселина [5]. Усложнявайки въпроса, STS може фалшиво да увеличи измерването на серумния хлорид сред някои лабораторни анализатори, което може да прикрие наличието на висока анионна празнина [9]. Следователно, серумното рН трябва да се следи по време на лечението, за да се избегне токсичност.

Механизмът на действие на STS при лечението на CUA не е добре установен и вероятно е многофакторен. Основният механизъм включва калциево хелатиране, тъй като е съобщено, че STS реагира с калций, образувайки калциев тиосулфат, който е 250–100 000 пъти по-разтворим във воден разтвор от други калциеви соли [10]. Освен това STS демонстрира антиоксидантни свойства, за които е доказано, че подобряват ендотелната дисфункция, насърчават вазодилатацията [11] и генерират глутатион [3]. Интересното е, че наблюдаваната ацидемия при STS терапия може да бъде допълнителен механизъм на действие, инхибиращ утаяването на калциеви и фосфатни соли [11].

Тиосулфатът има бъбречен клирънс при кучета, сравним с креатинин [12]. Полуживотът на IV тиосулфат при нормални кучета е 46,8 минути и се удължава до 239 минути при анурични кучета с повишени плазмени концентрации, установени след най-малко 16 часа [13]. Смъртоносните дози при животни варират от 1 до 4 g/kg и смъртността е свързана с ацидемия, хипернатриемия, хипоксия и хипертония [14, 15].

IV дозирането на STS варира от 5 до 75 g след HD и се дава най-често по 25 g три пъти седмично след HD с време на инфузия между 30 и 60 минути [16]. Интраперитонеалният STS е описан в няколко доклада при дози 12,5 g – 25 g в 2 L диализат с различна интензивност на PD [17–19]. Един случай се усложнява от химически перитонит [20], но се твърди, че тази нежелана реакция се дължи на замърсяване с твърди частици, а не на STS [21]. Нито едно проучване не е анализирало фармакокинетиката на STS с PD и два случая обсъждат фармакокинетиката с HD [11, 16].

В случай 1 първоначалният ни режим от 25 g IV дневно беше агресивен опит за постигане на подобрена аналгезия с излекуване на заболяването. В ретроспекция, времето, през което STS е прилаган всеки ден, е несъвместимо, което дава възможност за предозиране. Ако се желае относително висока доза или честота при пациенти с PD, може би ацидемията може да бъде отстранена чрез вливане на STS IV в началото на нощния велосипед, увеличаване на обменния обем или пациентът може да бъде увеличен до 5-6 ръчни обмена за 24 часа в дните на приложение, за да се увеличи клирънсът.

Отново STS се прилага най-често като 25 g IV три пъти седмично след HD. Не е известно обаче дали по-висока доза три пъти седмично след диализа или по-ниска доза, прилагана ежедневно, е по-ефективна и с по-малко странични ефекти. Изглежда разумно да се започне с по-ниска доза от 12,5 g IV при пациенти с HD и PD и до 25 g IV при пациенти с HD три пъти седмично. Титрирането на дозата трябва да се извършва по време на лечението, за да се постигне лека AGMA, тъй като индуцираната ацидемия може да увеличи разтворимостта на калция и евентуално да помогне за зарастване на язва. Освен това, дозировката трябва да се коригира за промени в диализния начин и интензивност, за да се постигне терапевтична полза и да се избегне токсичност [7]. Понастоящем има недостиг на данни относно интраперитонеалното дозиране.

В заключение, STS трябва да се има предвид при лечението на CUA. Въпреки това, малко е известно за оптималното дозиране, фармакокинетиката или корекциите на моделите на диализа и са необходими допълнителни проучвания за определяне на дозировъчните стратегии за минимизиране на сериозните потенциални странични ефекти.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки

  1. R. Burnie, S. Smail и M. M. Javaid, „Калцифилаксия и натриев тиосулфат: проблясък на надежда в отчайваща ситуация“, Вестник за бъбречни грижи, об. 39, бр. 2, стр. 71–76, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  2. J. S. Cicone, J. B. Petronis, C. D. Embert и D. A. Spector, „Успешно лечение на калцифилаксия с интравенозен натриев тиосулфат“, Американски вестник за бъбречни заболявания, об. 43, бр. 6, стр. 1104–1108, 2004. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  3. N. Selk и R. A. Rodby, „Неочаквано тежка метаболитна ацидоза, свързана с терапия с натриев тиосулфат при пациент с калцифична уремична артериолопатия,“ Семинари по диализа, об. 24, бр. 1, стр. 85–88, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  4. М. Brucculeri, J. Cheigh, G. Bauer и D. Serur, „Дългосрочен интравенозен натриев тиосулфат при лечението на пациент с калцифилаксия,“ Семинари по диализа, об. 18, бр. 5, стр. 431–434, 2005. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  5. J. Vanparys, B. Sprangers, X. Sagaert и D. R. Kuypers, „Хронични рани при реципиент на бъбречна трансплантация с умерено бъбречно увреждане“ Acta Clinica Belgica, об. 68, бр. 2, стр. 128–131, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  6. M. Mao, S. Lee, K. Kashani, R. Albright и Q. Qian, „Тежка анидозна ацидоза с пропуски, свързани с интравенозно приложение на натриев тиосулфат,“ Списание за медицинска токсикология, об. 9, бр. 3, стр. 274–277, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. E. Zitt, M. König, A. Vychytil et al., „Използване на натриев тиосулфат в мултиинтервенционална обстановка за лечение на калцифилаксия при пациенти на диализа“ Нефрологична диализна трансплантация, об. 28, бр. 5, стр. 1232–1240, 2013. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  8. S. U. Nigwekar, S. M. Brunelli, D. Meade, W. Wang, J. Hymes и E. Lacson Jr., „Терапия с натриев тиосулфат за калцифицирана уремична артериолопатия“, Клиничен вестник на Американското общество по нефрология, об. 8, бр. 7, стр. 1162–1170, 2013. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  9. S. M. Wendroth, T. N. Heady, D. M. Haverstick et al., „Погрешно повишен хлорид и пропуснато повишаване на анионната междина по време на лечението с натриев тиосулфат,“ Clinica Chimica Acta, об. 431, стр. 77–79, 2014. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. H. Yatzidis, "Успешно лечение с натриев тиосулфат за повтаряща се калциева уролитиаза," Клинична нефрология, об. 23, бр. 2, стр. 63–67, 1985. Преглед в: Google Scholar
  11. S. Farese, E. Stauffer, R. Kalicki et al., „Фармакокинетика на натриев тиосулфат при пациенти на хемодиализа и здрави доброволци,“ Клиничен вестник на Американското общество по нефрология, об. 6, бр. 6, стр. 1447–1455, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  12. A. Gilman, F. S. Philips и E. S. Koelle, „Бъбречният клирънс на тиосулфат с наблюдения върху неговото разпределение в обема“ Американският вестник по физиология, об. 146, стр. 348–357, 1946 г. Изглед на: Google Scholar
  13. Б. Бравърман, А. Д. Иванкович и Г. Шах, „Фармакокинетика на тиосулфат при нормални и анурични кучета“, Известия на Дружеството за експериментална биология и медицина, об. 170, бр. 3, стр. 273–280, 1982 г. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  14. D. L. Dennis и W. S. Fletcher, „Токсичност на натриев тиосулфат (NSC-45624), антагонист на азотна горчица, при кучето“ Доклади за химиотерапия при рак, об. 50, бр. 5, стр. 255–257, 1966 г. Изглед в: Google Scholar
  15. S. I. Baskin, A. M. Horowitz и E. W. Nealley, „Антидоталното действие на натриевия нитрит и натриевия тиосулфат срещу отравяне с цианид“, Вестник по клинична фармакология, об. 32, бр. 4, стр. 368–375, 1992. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  16. R. P. Singh, H. Derendorf и E. A. Ross, „Симулационни стратегии за дозиране на натриев тиосулфат за лечение на калцифилаксия,“ Клиничен вестник на Американското общество по нефрология, об. 6, бр. 5, стр. 1155–1159, 2011. Изглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  17. D. Mataic и B. Bastani, "Интраперитонеален натриев тиосулфат за лечение на калцифилаксия," Бъбречна недостатъчност, об. 28, бр. 4, стр. 361–363, 2006. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  18. N. New, J. Mohandas, G. T. John et al., „Калцифична уремична артериолопатия при популации на перитонеална диализа“, Международен вестник по нефрология, об. 2011, Идентификатор на статия 982854, 9 страници, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  19. S. B. Dethloff, „Калцифична уремична артериолопатия: лечение с интраперитонеален натриев тиосулфат при пациент на перитонеална диализа,“ Нефрологичен сестрински вестник, об. 39, бр. 4, стр. 323–347, 2012. Преглед в: Google Scholar
  20. D. R. Gupta, H. Sangha и R. Khanna, „Химически перитонит след интраперитонеален натриев тиосулфат“, Международна перитонеална диализа, об. 32, бр. 2, стр. 220–222, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  21. В. Шърман, „Химически перитонит след интраперитонеален натриев тиосулфат,“ Международна перитонеална диализа, об. 33, бр. 1, стр. 104, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar