Субекти

Резюме

Предназначение:

За да се характеризира разпространението и допринасящите фактори за затлъстяването при възрастни при най-често повтарящата се вариация на броя на копията (CNV), 22q11.2 заличаване, като се има предвид, че други редки CNVs са известни с фенотипи на затлъстяването.

Методи:

При 207 възрастни със синдром на делеция 22q11.2 (22q11.2DS) използвахме наличните измервания на височината и теглото, за да изчислим индекса на телесна маса (ИТМ) и записахме свързани фактори, които биха могли да играят роля при затлъстяването. Използвахме максималния ИТМ на субект и логистична регресия, за да тестваме модел, предсказващ клас на затлъстяване.

Резултати:

Разпространението на затлъстяването (ИТМ ≥30) в 22q11.2DS (н = 90, 43,5%; на средна възраст от 26,7 години) е значително по-голяма от тази за канадските норми (коефициент на коефициента (OR) 2,30, 95% доверителен интервал (CI) = 1,74–3,02, P

Въведение

Известно е, че редки вариации на броя на копията (CNV) допринасят за затлъстяването. 1,2,3 Има обаче ограничени данни относно затлъстяването във връзка с повтарящото се патогенно заличаване на 22q11.2. Изследванията, изследващи индекса на телесна маса (ИТМ) при синдром на делеция 22q11.2 (22q11.2DS) (OMIM 188400/192430), са фокусирани предимно върху деца. 4,5,6,7 Ранният растеж се колебае, 4,5,6,7 вероятно е свързан с вродени сърдечни заболявания, 6 не изглежда да продължи с времето. 4,5,6,7 Някои изследвания предполагат тенденция към увеличаване на теглото и затлъстяването в юношеска и зряла възраст, 4,7, но броят на изследваните възрастни е малък. 5,6,7 Ранен доклад на 78 възрастни с 22q11.2DS предполага, че затлъстяването може да бъде свързана характеристика, 8 но допринасящите за затлъстяването не са били изследвани. Това са важни съображения, като се има предвид, че някои от общите черти на 22q11.2DS, 8,9 като интелектуална недостатъчност, хипотиреоидизъм и психотични заболявания, включително шизофрения при

25% от възрастните също са свързани независимо със затлъстяването. Известно е, че антипсихотичните лекарства са свързани с наддаване на тегло и риск от диабет тип 2 в общата популация. 10,11

Ние се опитахме да характеризираме разпространението на възрастните и допринасящи за затлъстяването при 22q11.2DS и да определим разпространението на диабет тип 2. Ние предположихме, че разпространението на затлъстяването ще бъде по-голямо при тези с 22q11.2DS, отколкото сред общата популация, и че променливите, които предсказват затлъстяването в общата популация, също ще допринесат за затлъстяването в 22q11.2DS.

Материали и методи

Субекти

Пробата включва 207 възрастни (96 мъже) с 22q11.2DS от добре охарактеризирана канадска кохорта 8,12,13, за които са налични данни за ИТМ за възрастни (измерени на ≥18 години). Делециите от 22q11.2 бяха потвърдени със стандартни молекулярни методи. 8,12 Проучването е одобрено от местните изследователски етични съвети и е получено писмено информирано съгласие за всеки предмет. Както беше описано по-рано, 8,12 повечето субекти са установени чрез вродени сърдечни, психиатрични и/или генетични услуги за възрастни.

Разпространение на затлъстяването

Използвахме наличните доживотни медицински досиета за всички субекти, за да записваме обективни измервания на ръст и тегло и преобразувахме инчове в сантиметри и лири в килограми, когато е необходимо. Използвайки датата на оценяване и датата на раждане на субекта, ние изчислихме възрастта при оценяването. За ИТМ използвахме стандартната формула

ИТМ = тегло (кг)/(височина (м)) 2

Изключихме всички измервания на ИТМ, изчислени, когато субектът е бил> 3 месеца бременна и до 6 месеца след раждането или късния спонтанен аборт/прекратяване. Изчислихме общо 1168 измервания на ИТМ за възрастни (медиана 4, диапазон 1–28, на субект) за 207 субекта; 186 (90%) са имали повече от едно измерване на ИТМ. За да оценим затлъстяването през целия живот, използвахме максималния наличен ИТМ за възрастни за всеки субект, за да определим нивото на затлъстяване според четирите стандартни категории: не затлъстяване (ИТМ ИТМ ≥ 30), затлъстяване клас II (40> ИТМ ≥ 35) и затлъстяване клас III (ИТМ ≥40). 14.

Изчислихме 95% доверителни интервали (CI) за оценките на разпространението на затлъстяването в нашата популация, използвайки формулата на Richardson et al. 15 Средната година при максимално измерване на ИТМ е 2011 г. (диапазон, 1986–2015). За сравнение използвахме най-скоро съобщаваните данни за разпространението на популацията за затлъстяване, измерено при канадски възрастни (≥18 години), с изключение на бременни жени, през 2008 г. 16

Допринасящи фактори за затлъстяването

За да избегнем пренастройване на модела и да се съсредоточим върху клинично важни асоциации, ние разгледахме само променливи, за които имаме априорно подозрение за връзка с ИТМ въз основа на общите данни за популацията и/или ако променливата е основна клинична характеристика на 22q11.2DS. 8,9 Включихме променливи, които присъстваха в поне пет субекта. Дефинирахме историята на живота, за да означава присъствие в или преди времето на максимално измерване на ИТМ. Тези променливи бяха кодирани като отсъстващи, ако бяха наблюдавани или диагностицирани само след измерване на максимален ИТМ, защото се интересувахме от фактори, допринасящи за затлъстяването, а не след последствията от веригата.

Взехме предвид възрастта при оценката, пола, историята на тютюнопушенето през целия живот (дефинирана тук като поне седмична употреба), наличието на вродено сърдечно заболяване с всякаква тежест от проста (напр. Дефект на преградата) до сложна (напр. Тетралогия на Fallot с белодробна атрезия), 17 присъствие на интелектуални увреждания 18 (леко до тежко), анамнеза за цял живот с диагностициран хипотиреоидизъм, 19 и доживотна употреба на психотропни лекарства, свързани с увеличаване на теглото (антипсихотици, селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин, валпроева киселина, венлафаксин, литий). 10,11,20,21 Има значително припокриване при употребата на психотропни лекарства в рамките на пациентите. Ние разгледахме употребата на психотропни лекарства като един фактор за избягване на мултиколинеарност, като същевременно отчитаме максималния потенциален ефект на което и да е от тези лекарства в модела. Като се има предвид, че тютюнопушенето във връзка с употребата на антипсихотици по-рано е било свързано с по-малко наддаване на тегло 22, ние също разглеждахме психотропните лекарства и тютюнопушенето заедно като термин за взаимодействие в модела. Имаше 202 субекта с достатъчно налични данни за оценка на всички допринасящи фактори. Останалите пет субекта бяха в категорията на неприсъщите.

Затлъстяване и диабет тип 2

По отношение на потенциалните последици от затлъстяването регистрирахме наличието на диабет тип 2, възрастта при поставяне на диагнозата и дали пациентът е имал анамнеза за психотично разстройство и/или употреба на психотропни лекарства преди диагностициране на диабет.

статистически анализи

Използвахме обикновен логистичен регресионен модел, за да идентифицираме клинични и демографски променливи, които бяха фактори, допринасящи за максималния клас на затлъстяване на ИТМ. Избрахме този аналитичен метод въз основа на съгласуваност със съществуващата литература, по-голямо ниво на детайлност от биномиална логистична регресия и по-малко предположения от множествената линейна регресия. Отчетохме коефициенти на коефициенти (ORs) и 95% CI. Всички психотропни лекарства показват една и съща посока на ефект при индивидуално изследване. Дисперсионният фактор на инфлация за всеки предсказващ фактор, включен в анализа, беше изследван, за да се гарантира, че няма проблеми с мултиколинеарността. Взаимодействията по двойки между предикторските променливи бяха изследвани един по един чрез стартиране на по-малки модели, състоящи се от двата предикторни термина и съответния термин за взаимодействие. След това значимите условия за взаимодействие бяха проверени като важни след отчитане на другите променливи, които представляват интерес. Post hoc χ 2 или точните тестове на Fisher бяха използвани за допълнително характеризиране на значителни ефекти и разпространението на затлъстяването по отношение на диабет тип 2. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Статистическата значимост се определя от a P

Резултати

Разпространение на затлъстяването при 22q11.2DS

За изследваните 207 възрастни с 22q11.2DS средният ИТМ е бил 29.2 (диапазон, 16.5–57.5), който е оценен при средна възраст от 26.7 (диапазон, 18.0–64.7) години ( Фигура 1 ). Разпространението на затлъстяването е 43,5% (н = 90); 21,3% (н = 44) са имали клас I, 15,9% (н = 33) са имали клас II и 6,3% (н = 13) е имал затлъстяване клас III. Разпространението на затлъстяването във всички класове е значително по-голямо от това, отчетено за канадската възрастна популация (OR 2.30, 95% CI 1.74–3.02, P 20 субекта) в извадката 22q11.2DS установихме, че за групата на възраст 20 до 34 години разпространението на затлъстяването е значително по-голямо при 22q11.2DS (OR 3.82, 95% CI 2.57–5.66, P = 0,0009); резултатите са незначителни за групата от 18 до 19 години, когато са ограничени до тези без излагане на антипсихотични лекарства ( Фигура 2 ).

затлъстяването 22q11

Разпространението на затлъстяването при 22q11.2DS в сравнение с канадските норми. Стълбовидна диаграма, илюстрираща разпространението на затлъстяването при 22q11.2DS, със (светло сиво) и без (средно сиво стълбче) анамнеза за употреба на антипсихотици, в сравнение с докладваното разпространение на затлъстяването сред общата канадска популация (тъмносива лента). 16 Лентите за грешки представляват 95% доверителни интервали, изчислени въз основа на проучване на Richardson et al. 15 или както е предвидено за канадските норми. 16 Показват се също данни за двете възрастови групи, докладвани от Statistics Canada, 16 (т.е. на 18-19 години и 20-34 години), където броят на участниците е бил> 20 за подгрупите 22q11.2DS, със или без антипсихотик използване.

Допринасящи фактори за затлъстяването

Моделът на логистична регресия, предсказващ BMI клас ( маса 1 ) при възрастни с 22q11.2DS е значително (тест за съотношение на вероятността: χ 2 = 49,71, df = 8; P Таблица 1 Допринасящи фактори за затлъстяването при 202 възрастни с 22q11.2DS

Въпреки че нито вроденото сърдечно заболяване, нито само хипотиреоидизмът са съществена променлива ( маса 1 ), когато присъстват заедно (н = 17) променливата на взаимодействието е свързана значително с по-висок клас ИТМ (OR 7.07, 95% CI 1.83–27.22, P

Дискусия

Резултатите от това проучване предполагат, че затлъстяването е често срещана проява на 22q11.2DS при възрастни. В съответствие с нашата хипотеза, разпространението на затлъстяването е значително по-голямо при 22q11.2DS, отколкото сред общата канадска популация. Въпреки че присъствието и тежестта на затлъстяването изглежда се влияят от някои от същите фактори, както при общите популационни проучвания на затлъстяването, ефектите от заличаването на 22q11.2 бяха очевидни като значително повишени нива на затлъстяване от ранната зряла възраст при липса на тези фактори . 16,23

Резултатите предполагат, че психотичното заболяване, свързано с 22q11.2DS, може да допринесе за наблюдаваното затлъстяване. По отношение на антипсихотичните лекарства, резултатите за 22q11.2DS (OR 2.60) изглеждат сравними с тези, наблюдавани при идиопатична шизофрения, където се съобщава за 2 до 2,8 пъти увеличение на разпространението на затлъстяването. 27,28 Това е в съответствие с предишни констатации за антипсихотичния клозапин, който показва подобни констатации за повишаване на теглото за 22q11.2DS и други с шизофрения. 29 Разпространението на диабет тип 2 сред възрастни с 22q11.2DS и анамнеза за психотично заболяване (10,1%) също е подобно на това, съобщено за идиопатична шизофрения (10,9%). 30 По-силният резултат (ИЛИ 3.88) при разглеждане на всички психотропни лекарства и фактът, че разпространението на затлъстяването остава значително по-високо при възрастни с 22q11.2DS от канадските норми при липса на антипсихотична експозиция, показват, че други фактори са важни във връзката на затлъстяване и 22q11.2DS. Както се съобщава за повтарящи се 16p11.2 заличавания, 3 наличието на интелектуални затруднения не е свързано със затлъстяване в 22q11.2DS.

Предимства и ограничения

Последици и бъдещи указания

Нашите резултати разширяват потенциалните генетични причини за затлъстяването, като включват повтарящи се 22q11.2 делеции. Приликите и разликите с други свързани със затлъстяването повтарящи се CNVs могат да бъдат плодотворни възможности за бъдещи изследователски усилия. Те включват отзивчивост на ситостта35, траекторията на увеличаване на теглото за отделни индивиди и развитие на усложнения, свързани със затлъстяването, включително смъртност. 33,36 В допълнение към намаляването на генетичната доза в съответните региони на микроделеция, може да има и други допринасящи генетични фактори и пътища за експресия на затлъстяването, които се сближават за CNV с фенотипове на затлъстяването. 25,37 Животински модели на делеции и реципрочни дублирания могат да помогнат за разбирането на участващите молекулярни пътища. 37 Доколкото ни е известно обаче, затлъстяването не е докладвано за животински модели с изтриване 22q11.2, 38 може би поради акцента върху ембрионалното и ранното развитие. Неотдавнашно биохимично проучване на 11 неносебни деца с 22q11.2DS включваше нерегулирана енергийна хомеостаза. 39 Проучвания на такива профили на биомаркери и на геномни генетични варианти при възрастни със затлъстяване и небъдещи с 22q11.2DS могат да хвърлят светлина върху фактори, които са важни за метаболитните и невроналните функции.

Разкриване

Авторите не декларират конфликт на интереси.