Субекти

Затлъстяването предизвиква промени в метаболизма на въглехидратите, липидите и протеините, които могат да допринесат за развитието на захарен диабет тип 2 (T2DM). Ефектите от затлъстяването върху метаболизма на кетоните са неясни. Проучване в Клетъчен метаболизъм сега показва, че затлъстяването влияе върху окисляването на кетонното тяло в скелетните мускули.

„Има минимална литература за това как затлъстяването може да повлияе на метаболизма на кетоните, по-специално на кетонното окисление“, обяснява съответният автор Джон Ушер. „Тъй като по-голямата част от световното население желае да разглежда кетогенната диета като хранителен подход за отслабване при затлъстяване, сметнахме, че би било разумно да разберем по-нататък как самото затлъстяване може да повлияе на окислението на кетоните.“

По време на периоди на гладуване черният дроб произвежда кетонни тела (например β-хидроксибутират (βOHB) и ацетоацетат), които се окисляват от мозъка като алтернативен източник на гориво за глюкозата. Други тъкани, като скелетни мускули и сърдечна тъкан, също могат да окисляват кетонните тела. Трябва да се отбележи, че ограничаващият скоростта ензим за окисление на кетонното тяло е сукцинил-КоА: 3 кетокиселинен коензим А трансфераза 1 (SCOT, кодиран от OXCT1).

влияе

Ussher и колегите му изследват метаболизма в миши модел на диета, индуцирано затлъстяване. Забележително е, че в сравнение с постните мишки, затлъстелите мишки имат значително по-ниски нива на циркулация на βΟΗΒ, със съответно повишаване на експресията на SCOT и активността в скелетните мускули. За да проучат дали тези промени, свързани със затлъстяването, са вредни или полезни, изследователите предприемат виртуална скринингова програма с висока производителност, за да намерят потенциални антагонисти на SCOT. Екранът идентифицира пимозид, агент, който първоначално е разработен като антипсихотик и е одобрен от FDA за контролиране на тикове при лица със синдром на Tourette, като потенциално лекарство от интерес въз основа на свързваща енергия и видове свързващи взаимодействия. In vitro анализи с помощта на миотуби и ex vivo анализи с изолирани работещи сърца на мишки потвърждават активността на пимозид като SCOT антагонист.

След това, затлъстелите мъжки мишки са били третирани с пимозид или контролно средство веднъж на всеки 2,5 дни в продължение на 2 седмици. По-специално, мишките, лекувани с пимозид, са намалили нивата на циркулиране на глюкоза в сравнение с контролните мишки, което предполага, че увеличаването на активността на SCOT при затлъстяване може да бъде вредно. По-нататъшни проучвания потвърждават, че намаляването на хипергликемията, наблюдавано при лекувани с пимозид животни, не зависи от оксидативен стрес, натрупване на липиди и активността на SCOT в мозъка.

За да потвърдят вредните ефекти от повишената активност на SCOT и окислението на кетоните на скелетните мускули при затлъстяване, Ussher и колеги генерират специфични за скелетните мускули OXCT1-нокаутираща мишка (SCOT Muscle -/-). Контролните мишки и SCOT Muscle -/- мишките бяха хранени с диета с високо съдържание на мазнини, за да предизвикат затлъстяване. Важно е, че мишките със затлъстяване SCOT Muscle -/- са намалили хипергликемията в сравнение с контролните мишки със затлъстяване, като по този начин потвърждават вредните ефекти от повишеното окисляване на кетон в скелетните мускули при затлъстяване. Мишките със затлъстяване SCOT Muscle -/- също са имали подобрен толеранс към глюкозата след бързо постигане през нощта. Трябва да се отбележи, че подобренията в метаболизма на глюкозата, наблюдавани при лекувани с пимозид контролни мишки със затлъстяване, не са наблюдавани при лекувани с пимозид мишки със затлъстяване SCOT Muscle -/-, което потвърждава изискването за SCOT на скелетните мускули за активността на пимозид.

Накрая експериментите както при нелекувани затлъстели SCOT мускулни -/- мишки, така и при третирани с пимозид контролни мишки показаха, че механизмът за гликемично подобрение след антагонизъм на SCOT включва повишена активност на пируват дехидрогеназа, ограничаващ скоростта ензим на окислението на глюкозата.

„Мишки, лекувани с пимозид, са имали намалени нива на циркулация на глюкоза в сравнение с контролните мишки“

„Тъй като пимозидът вече е одобрен за употреба при хора, ние се надяваме да работим съвместно с клинични изследователи, за да определим дали нашите открития се отнасят до хора със затлъстяване и/или T2DM, за да потвърдим дали пимозидът може да бъде преназначен за тези индивиди“, заключава Ушер. „В идеалния случай бихме проектирали съединения, подобни на пимозид, които не преминават през кръвно-мозъчната бариера, за да запазят кетоните като гориво за мозъка, като същевременно го инхибират периферно в скелетната мускулатура, за да контролират високите нива на кръвната захар при хора с T2DM. ”