сравняващ

1. Медицински факултет, Национален тайвански университет, Тайпей, Тайван
2. Катедра по хирургия, Национална тайванска университетска болница; Медицински колеж, Национален тайвански университет, Тайпе, Тайван
* Кореспонденция на [email protected]

Авторите не са декларирали конфликт на интереси.

Авторите благодарят на д-р Hui-Ling Chen за критичните коментари.

Получено: 22.01.18 Прието: 14.06.18 Цитиране

Всяка статия се предоставя при условията на лиценза Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0.

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Свързаното с алкохола чернодробно заболяване (ALD) и неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) са два много често срещани вида хронични чернодробни заболявания в световен мащаб. ALD и NAFLD са мултифакторни заболявания с широки спектри, включително изолирана стеатоза (дефинирана като съдържание на чернодробни триглицериди [HTGC]> 5%), стеатохепатит, фиброза и цироза, и двете могат потенциално да доведат до краен стадий на чернодробно заболяване или да се развият в хепатоцелуларен карцином (HCC), 1 в крайна сметка се налага трансплантация на черен дроб като лечебно лечение. Докато ALD има силна връзка с обилното пиене, NAFLD може да се намери при> 25% от възрастните, които не консумират прекомерно алкохол в САЩ. 2 Най-общо казано, NAFLD може да се разграничи от ALD, като се използва информация за консумацията на алкохол на пациента (Алкохолната чернодробна болест и неалкохолната чернодробна болест са все по-често срещани

В момента в САЩ хроничният хепатит С вирус (HCV) е основната причина за чернодробна декомпенсация, водеща до чернодробна трансплантация, последвана от ALD. NASH е напреднала форма на NAFLD и е по-често свързана с чернодробна фиброза в сравнение с резултатите от NAFLD. NASH е третото най-често срещано заболяване, което изисква трансплантация на черен дроб. 3 Като една от водещите причини за чернодробна декомпенсация, ALD е втората най-често срещана индикация за чернодробна трансплантация и представлява 40% от смъртните случаи от цироза в западните страни. 4 Проучванията показват, че 25% от тежките пиячи развиват ASH, което е напреднала форма на ALD и сред тях около 40% ще развият цироза. 5

От друга страна, пропорциите на възрастните в САЩ с неалкохолна стеатоза, NASH и свързана с NASH цироза или HCC се оценяват на съответно 25%, 5-6% и 1-2%. 6,7 Такива данни предполагат, че въпреки голямото разпространение на NAFLD, само малка част от пациентите с неалкохолна стеатоза в крайна сметка ще прогресират в краен стадий на чернодробно заболяване. Независимо от това, като се има предвид нарастващият брой на болестното затлъстяване и метаболитните синдроми, както и ефективни възможности за лечение за ерадикация на HCV (директно действащи антивирусни лекарства), NASH вероятно ще бъде най-честата индикация за чернодробна трансплантация в близко бъдеще. 8 Изчислено е, че до 2025 г. 25 милиона американци ще имат NASH, като 5 милиона от тях развиват цироза или HCC. 9

ПАТОГЕНЕЗА

Хипотезата „Двата удара“ може да се отнася както за алкохолен стеатохепатит, така и за неалкохолен стеатохепатит

Таблица 1: Кратко сравнение на патогенните причини за неалкохолен стеатохепатит и алкохолен стеатохепатит.
ADH: алкохол дехидрогеназа; ALDH: алдехиддехидрогеназа; АШ: алкохолен стеатохепатит; ENPP1: ектонуклеотиден пирофосфат/фосфодиестераза 1; IRS 1: инсулинов рецепторен субстрат 1; NASH: неалкохолен стеатохепатит; PNPLA3: пататин-подобен фосфолипазен домен, съдържащ 3; TM6SF2: трансмембрана 6 суперсемейство, член 2.

Механизмите на стеатозата са тясно свързани с инсулиновата резистентност
Метаболитните синдроми и токсините в околната среда действат като втори хит към стеатохепатит
Циркадните цикли и чревната микробиота са включени в патогенезата на стеатохепатита чрез оста на червата и черния дроб

В случая с ASH, скорошни проучвания върху животни от Lowe et al. 30 показва връзка между алкохол, чревна микробиота, чернодробна неутрофилна инфилтрация и хепатит. В тяхното проучване са открити промени в чревната микробиота при мишки, хранени с алкохол, и са свързани с чернодробна инфилтрация на неутрофили, сигнализация за възпаление и стеатотични промени. Открити са също повишени серумни аланин и аспартат аминотрансфераза и активиране на мастните метаболитни сигнални пътища. Потискането на чревния бактериален товар чрез антибиотици намалява свързаната с алкохола чернодробна стеатоза, но не и серумните трансаминази. В човешки кохорти Dubinkina et al. 31 демонстрира връзка между консумацията на алкохол, чревната микробиота и чернодробната дисфункция. Повишената пропускливост на червата, нарушената способност за трансформиране на токсични метаболити на етанол, като ацеталдехид, и нарушена регулация на обема и състава на жлъчката са всички възможни механизми, свързващи консумацията на алкохол и чернодробните заболявания.

Роля на генетиката: Уязвим фон за „Посещения“

Наследствените компоненти играят роля при определяне на рисковете както за ALD, така и за NAFLD. Сексът е добре известен риск за развитие на ALD: сред хората, които имат сходни нива на излагане на етанол, жените са по-податливи на ALD, отколкото мъжете. 32 Enomoto et al. 33 демонстрира в модел на плъх, че естрогенът насърчава производството на TNF-a чрез увеличаване на пропускливостта на чревната стена за ендотоксини и повишаване на регулацията на ендотоксиновите рецептори върху клетките на Kupffer. Освен това, проучвания на близнаци показват, че ALD е три пъти по-висок при монозиготни близнаци, отколкото при дизиготни двойници. 34 От друга страна, проучвания за фамилна агрегация показват, че генетичните фактори играят роля в развитието на NAFLD. 35,36 Беше свършена много работа за разпознаване на свързаните генетични и епигенетични фактори по отношение на риска от NAFLD.

PNPLA3, TM6SF2 и други генетични варианти са рискови фактори за алкохолна чернодробна болест и безалкохолна мастна чернодробна болест
Епигенетичните фактори влияят пряко или косвено върху вероятността от развитие на стеатохепатит

РЕЗУЛТАТИ ОТ ТРАНСПЛАНТАЦИЯТА НА ЧЕРНИЯ ЧРЕЗ КРАЙНО ТЕРАПЕВТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ: ТЕКУЩО СЪСТОЯНИЕ И ПОГЛЕД КЪМ БЪДЕЩЕТО

Трансплантацията на черен дроб е най-добрият избор за лечение на декомпенсиран черен дроб. Както бе споменато по-горе, ASH и NASH са второто и третото най-често срещани показания за чернодробна трансплантация, съответно след HCV. 3,8 В днешно време ефективното лечение на хронична вирусна инфекция на черния дроб е добре разработено; следователно в близко бъдеще ASH и NASH ще се превърнат в двете най-чести индикации за чернодробна трансплантация. Имайки предвид това очакване, има два важни въпроса, които медицинската общност трябва да отговори: сходни ли са резултатите от трансплантацията на пациенти с ASH и NASH? Второ, сходни ли са процентите на рецидиви на заболяването между ASH и NASH?

Bhagat et al. 48 сравняват 1-годишната, 3-годишната, 5-годишната и 9-годишната преживяемост след трансплантация между пациенти с ASH и NASH и не съобщават за значителна разлика (p = 0,17). В тяхното проучване сепсисът с или без полиорганна недостатъчност е водещата причина за смъртност както в групите ASH, така и в групите NASH, последвани от злокачествени заболявания в групата ASH и сърдечно-съдови причини, включително миокарден инфаркт и инсулт, в групата NASH. 48 За да имат по-широк поглед, авторите на този доклад подробно прегледаха оригиналната литература относно резултатите от чернодробната трансплантация на ASH или NASH като индикация (Таблица 2 и Таблица 3) 48-63 от 1982–2010. Изследвания, които не разграничават ASH и NASH от други чернодробни заболявания, като HCV или автоимунен хепатит, бяха изключени.

Таблица 2: Резултат от чернодробната трансплантация за неалкохолен стеатохепатит.
LT: трансплантация на черен дроб; N/A: не е приложимо; NAFLD: неалкохолна мастна чернодробна болест; NASH: неалкохолен стеатохепатит.