Субекти

Резюме

Съобщава се за съвместното съществуване на възпалително заболяване на червата (IBD) и булозен пемфигоид (BP). Нито едно мащабно проучване до момента не е изследвало връзката между тези заболявания. Това проучване, основаващо се на популация, изследва връзката между IBD и BP чрез използване на национална база данни. Общо 5 263 пациенти с BP и 21 052 възрастови и полови контроли, съответстващи на броя посещения в болница, бяха идентифицирани в Националната база данни за изследвания на здравното осигуряване на Тайван (1997–2013). Демографските характеристики и съпътстващите заболявания, включително IBD, бяха сравнени. Проведена е логистична регресия за изследване на прогнозиращите фактори за АН. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 74,88 години, а 54,3% от пациентите са мъже. Пациентите с BP обикновено имат повече сърдечно-съдови рискови фактори, автоимунни и неврологични съпътстващи заболявания и хематологични ракови заболявания, отколкото съответстващите контроли. Има 20 случая на IBD (0,38%), най-вече улцерозен колит (N = 17, 0,32%) сред пациентите с BP, в сравнение с 33 случая на IBD (0,16%) сред контролите (p

възпалително

Въведение

Възпалителното заболяване на червата (IBD), което включва както улцерозен колит (UC), така и болест на Crohn (CD), е хронично рецидивиращо възпалително заболяване, характеризиращо се с коремна болка, диария, кървави изпражнения, загуба на тегло и треска 9,10. Изчислено е, че IBD засяга милиони в световен мащаб. Честотата и разпространението му са нараснали повече от десетилетие, особено сред азиатците 11,12. Разпространението на CD в Тайван се е увеличило от 0,6/100 000 през 2001 г. до 3,9/100 000 през 2015 г. По същия начин разпространението на UC в Тайван се е увеличило от 2,1/100 000 през 2001 г. на 12,8/100 000 през 2015 г. 13. Предполага се, че IBD се появява в резултат на променен имунен отговор на ентерични бактерии при генетично чувствителни субекти 14. Рядко се съобщава за случаи на съжителстващи IBD и BP 15,16,17,18,19,20,21,22. Предполага се, че множество антигени, присъстващи в епитела на червата, при които има нерегулирано възпаление, водят до активиране на имунната система и последващо разпознаване на автоложни антигени 15. Липсват обаче мащабни проучвания за връзката между IBD и BP.

В това проучване имахме за цел да изследваме връзката между BP и IBD, както и други сърдечно-съдови рискови фактори и автоимунни заболявания. За сравнение бяха включени пациенти с АН и съответстващи контроли.

Материали и методи

Уча дизайн

Направихме общонационално проучване на случаите, като включихме пациенти с диагноза BP и възрастови, полови и болнични посещения, съответстващи на броя на контролните субекти от Тайванската национална база данни за изследвания на здравното осигуряване (NHIRD) за периода 1997–2013 г. Повече от 99% от цялото население на Тайван е включено в Националната база данни за здравно осигуряване. (https://www.nhi.gov.tw) NHIRD е валидиран 23,24,25 и широко използван в епидемиологични проучвания в Тайван 26,27,28. В тази база данни диагностичните кодове са във формата на Международната класификация на болестите, Ревизия 9, Клинична модификация (ICD-9-CM) с диагнози, поставени от сертифицирани от борда лекари по съответните специалности. Лична информация, включително телесно тегло, височина, фамилна анамнеза, резултати от лабораторни изследвания, начин на живот и навици като тютюнопушене или употреба на алкохол, не е налична от NHIRD. Това проучване е одобрено от институционалния съвет за преглед на Общата болница за ветерани в Тайпе, Тайпе, Тайван (№ 2017-08-005CC).

Дефиниция на случая

Всички пациенти с първична диагноза BP (ICD-9-CM код 694.5) за първи път между 1997 и 2013 г. са били допустими за включване в това проучване. Включихме само субектите, които са получили основна диагноза на BP повече от 3 пъти в амбулаторно отделение или които са били приети в болница за BP от дерматолог. Не бяха включени субекти със съмнителни основни данни, като противоречив пол или несигурна дата на раждане. Пациентите, които някога са получавали патологични, директни имунофлуоресцентни изследвания или други, са идентифицирани за допълнителни анализи на чувствителността.

Контролната група не е имала автоимунни булозни заболявания, включително пемфигус и АН, и за да се намали пристрастието на селекцията, е избрана на случаен принцип от базата данни за надлъжно здравно осигуряване (LHID) 2000 и LHID 2010. LHID 2000 и LHID 2010 са подгрупи на NHIRD, съдържат цели оригинални данни за искове от 1 000 000 лица, взети на случаен принцип от регистъра на NHIRD между 1996 и 2000 г., и 1 000 000 лица, избрани на случаен принцип през 2010 г., съответно. Всички включени в извадката лица бяха проследени от датата на влизане в програмата на NHI до края на 2013 г.

Съпоставихме всеки субект в групата с BP с четири контролни субекта без BP в контролната група по възраст, пол и брой болнични посещения. Датата на първата диагноза BP се определя като индексна дата.

Информация относно лекарствата беше получена от базата данни на аптечните рецепти. Надеждността на получената информация беше независима проверка от двама статистици.

Ковариативни фактори

Определени фактори, като възраст, пол, брой посещения в болница и съпътстващи заболявания преди диагностицирането на АН се считат за потенциални смущаващи фактори. Съпътстващите заболявания включват хипертония; захарен диабет; автоимунни заболявания като псориазис, ревматоиден артрит (RA), системен лупус еритематозус (SLE) и синдром на Sjogren (SS), диагностицирани от дерматолози или ревматолози; IBD, диагностициран от гастроентеролози или колоректални хирурзи; неврологични съпътстващи заболявания като инсулт, деменция, епилепсия и болест на Паркинсон, диагностицирани от невролози; и злокачествени заболявания. Всички съпътстващи заболявания са идентифицирани с най-малко 3 последователни диагнози в амбулаторно отделение, при прием в болница или от Регистъра на базата данни на пациентите с катастрофални заболявания, която е отделна подчаст на NHIRD.

Застрахованите пациенти, които страдат от сериозно заболяване, като злокачествено заболяване, RA, SLE, синдром на Sjogren, инсулт, множествена склероза, CD или UC, могат да кандидатстват за сертификат за катастрофално заболяване, който дава освобождаване от всички съплащания. Заявленията за сертификати за катастрофални заболявания трябва да бъдат валидирани от най-малко двама специалисти въз основа на внимателен преглед на медицинските досиета, лабораторни данни и образни изследвания. Необходими са също цитологични или патологични доклади или други доказателства в подкрепа на диагнозата. Само на тези, които отговарят на диагностичните критерии за голямо заболяване, се издава свидетелство за катастрофално заболяване. И амбулаторните, и стационарните искове от бенефициенти с регистрирано катастрофално заболяване се събират в профила на катастрофалното заболяване и се разпространяват като пакет.

Пациенти с RA, SLE, SS, злокачествени заболявания, инсулт, множествена склероза и IBD, включително CD и UC, са идентифицирани от Регистъра на базата данни на пациентите с катастрофални заболявания.

Лекарства за IBD, като 5-аминосалицилови киселини (5-ASA), системни кортикостероиди, имуносупресори, като сулфасалазин, азатиоприн и циклоспорин; и биологични препарати, като антитуморен фактор на некроза α (TNF-α), се считат за потенциални ковариативни фактори за развитието на АН. Дългосрочната употреба на лекарства се дефинира като употреба на специфично лекарство в продължение на повече от един месец след диагностициране на IBD до датата на индекса.

Допълнителни анализи на чувствителността бяха проведени според състоянието на по-нататъшни патологични или други лабораторни изследвания при тези пациенти с АН.

Статистически анализ

Демографските данни на изследваната популация бяха анализирани първо. Сравнихме демографските фактори и съпътстващите заболявания между случаите и контролните групи чрез хи-квадрат тест. За да се оцени връзката между ковариаторните фактори и BP, съотношенията на шансовете (OR) и 95% доверителни интервали (CI) бяха изчислени с помощта на метод на логистична регресия. Цялото управление на данните е извършено със софтуер SAS 10.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Резултати

Демографски характеристики на учебните групи

Честотата на BP в Тайван нараства от 10 случая на милион през 2000 г. до 28 случая на милион през 2010 г. (допълнителна таблица 1) Резултатите от сравненията на демографските характеристики и свързаните с тях съпътстващи основни заболявания между случаите и контролните групи са показани в таблица 1. бяха включени общо 5 263 пациенти с АН и 21 052 съвпадащи контролни субекта. Пациентите в групата с BP са по-често свързани със сърдечно-съдови рискови фактори и неврологични съпътстващи заболявания, включително инсулт, болест на Паркинсон, деменция и епилепсия, със статистическа значимост. RA, псориазис, розацея, хематологични злокачествени заболявания и IBD също са по-често наблюдавани при пациенти с BP. Пациентите с BP с IBD са по-млади и имат повече злокачествени заболявания от тези без IBD. (Допълнителна таблица 2).

Еднофамилни и многовариантни анализи на рисковите фактори за пемфигоид

Демографските характеристики и свързаните с тях съпътстващи заболявания, изброени в таблица 1, се считат за ковариати на развитието на АН. Средното време за развитие на BP за тези с IBD е 4,38 години (допълнителна таблица 3). Пациенти с IBD (коригирано OR 3.41, 95% CI 1.93–6.03, p Таблица 2 Многовариатен анализ за прогнозиране на фактори на пемфигоид.

Повече от 90% от пациентите с АН са получили диагнозата от болниците. Общо 82,8% диагнози на BP са били поставени чрез патологични или лабораторни изследвания, включително директна имунофлуоресценция или други циркулиращи анти-базални мембранни антитела, в допълнение към клиничните диагнози от дерматолози. И 65,5% и 69,3% от пациентите с АН са получили патологично или лабораторно изследване съответно в рамките на 3 месеца и 6 месеца от поставянето на диагнозата. По-нататъшните анализи на чувствителността, ограничаващи пациентите с АН с тези изследвания, показват постоянни резултати. (Допълнителна таблица 4).

След това сравнихме дългосрочното лечение на IBD между пациентите с АН и контролите (Таблица 3). Не са наблюдавани значителни разлики между пациентите с IBD с BP и без BP по отношение на продължителната употреба на 5-ASA, кортикостероиди, сулфасалазин и азатиоприн. Не са предписвани случаи на IBD дългосрочни антагонисти на циклоспорин или TNF-α.

Дискусия

В това проучване, основаващо се на популация, случай на UC, но не CD, е установено, че е независимо свързан с BP. Дългосрочната употреба на системни 5-ASA, кортикостероиди и други имуносупресори за лечение на IBD може да не повлияе развитието на АН.

Псориазисът и розацеята са предложени като рискови фактори за IBD в няколко мащабни проучвания 27,39. След коригиране на тези два объркващи фактора, връзката между пемфигоид и IBD остава значителна в настоящото проучване (Таблица 3). Връзката между псориазис и АН е съобщена по-рано 40. Рядко се съобщава за връзката между розацеята и АН. Споделен патофизиологичен механизъм, включващ Th17 сигнален път, може отчасти да обясни връзките с BP. Освен това пациентите с BP обикновено посещават дерматолози по-често от контролите и имат по-голям шанс да бъдат диагностицирани с други кожни заболявания. Следователно сравнихме обектите и в двете групи по броя на медицинските посещения. За изясняване на проблема може да са необходими бъдещи кохортни проучвания.

Трябва да се има предвид и медикаментозно предизвикано АН. Множество лекарства са замесени в патогенезата на лекарствено-индуцирания АН, като антибиотици, антидиуретици, антиаритмици/антихипертензиви, невролептици, TNF-α антагонисти, антидиабетици, антиревматични средства и салицилати и др. 18,41,42. Съобщава се за връзка между 5-ASA (често използвано лекарство за лечение на IBD) и BP 42. Въпреки това не открихме никакви асоциации за 5-ASA, кортикостероиди или имуносупресори с развитие на BP сред нашите случаи на IBD (Таблица 3). Малкият брой случаи на IBD може да е ограничил въздействието на лекарствения ефект. Това обаче може да означава, че самата IBD, а не употребата на дългосрочни 5-ASA, кортикостероиди или имуносупресори, представлява риск за бъдещо развитие на АН.

За разлика от връзката между IBD и субепидермални булозни заболявания, връзката между IBD и пемфигус рядко се съобщава 43. Също така проведохме проучване на случай-контрол, за да изследваме връзката между IBD и пемфигус, използвайки същия метод. Не са наблюдавани значителни разлики в случаите на IBD между пациенти с пемфигус и съответстващи контроли (допълнителна таблица 4).

В заключение, това общонационално проучване на случая предоставя доказателства за връзка между BP и IBD, както и неврологични и сърдечно-съдови заболявания. Клиничното значение остава да бъде изследвано в бъдещи проучвания с повече пациенти с IBD. Основните механизми, включващи и двете заболявания, може да си струва допълнително проучване.

Наличност на данни

Използването на Националната база данни за изследвания на здравното осигуряване се основава на одобрението на Тайбейската болница за ветерани IRB № 2017-08-005CC.