Дейвид Е. Коен

Медицински департамент, Бригам и женска болница, Харвардско медицинско училище и Харвард-Масачузетски технологичен институт, Отдел за здравни науки и технологии, Бостън, Масачузетс 02115

абсорбцията

Резюме

Холестеролният баланс се постига както чрез синтез в организма, така и чрез абсорбция в стомашно-чревния тракт. Синтезът и абсорбцията на холестерола също са критични фактори, определящи плазмените концентрации на LDL холестерол. В клиничната практика инхибиторите на синтеза и инхибиторите на абсорбцията са ефективни методи за понижаване на концентрацията на LDL холестерол и могат да се използват в комбинация. Този преглед рационализира тези механизми на намаляване на LDL, като ги поставя в контекста на баланса на холестерола, както се определя от метаболизма на липидите в храносмилателната система.

Въведение

Холестеролът е неразтворима липидна молекула, която играе критична роля в структурата и функцията на мембранните бислоеве. Съдържанието на мембранния холестерол, което е твърде високо или твърде ниско, е вредно за клетъчната функция. Когато се намира в излишни количества в клетките, холестеролът става токсичен. Разбира се, индуцираната от холестерол цитотоксичност представлява ключово начално събитие, водещо до развитието на атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания. 1 Холестеролът се използва и като субстрат за биосинтеза на стероидни хормони. На практика всички клетки са способни да синтезират пълния си набор от холестерол, въпреки способността на стомашно-чревния тракт да абсорбира големи количества. Въпреки това, само хепатоцитите в черния дроб са способни да разграждат холестерола и да го елиминират в големи количества.

Постоянното изискване за обмен на холестерол в клетките изисква транспорт до черния дроб за елиминиране. Тъй като холестеролът е неразтворим, неговият транспорт в плазмата изисква участието на липопротеини с висока плътност (HDL), които са специализирани частици, способни на ефективен транспорт на холестерола през водна среда. Черният дроб обработва излишния холестерол за елиминиране чрез жлъчка. Транспортът на холестерол до черния дроб за елиминиране на жлъчката е от съществено значение за поддържане на холестеролния баланс и понякога се нарича обратен транспорт на холестерола. 2, 3

Храносмилателен липиден метаболизъм

След чернодробното поглъщане на липопротеинов холестерол, част се превръща ензимно в молекули на жлъчната сол. Това е уникално за черния дроб, защото само хепатоцитите експресират високи нива на ензима холестерол 7α-хидроксалаза (известен още като CYP7A1), който инициира и ограничава скоростта на многоетапния процес на преобразуване. 4 Молекулите на холестерола и жлъчната сол проявяват поразително различни физични свойства: докато холестеролът е неразтворим във вода, жлъчните соли са биологични амфифили, които са много добре разтворими поради способността им да се асоциират. 5 Това свойство на детергента позволява на жлъчните соли да пренасят холестерола в храносмилателната система чрез образуване на мицели, които са липопротеиноподобни частици.

Мицелите се създават чрез взаимодействия между жлъчните соли и плазмената мембрана на хепатоцитите. 6, 7 Жлъчните соли първо се изпомпват от хепатоцита през каналикуларната плазмена мембрана от ABCB11, задвижван от АТФ мембранен транспортер. След това жлъчните соли взаимодействат с външната повърхност на каналикуларната плазмена мембрана. Изглежда, че това взаимодействие активира два други ATP-зависими каналикуларни плазматични мембранни транспортера, ABCB4 и хетеродимер на ABCG5 и ABCG8, които насърчават жлъчната секреция на фосфолипидни и холестеролни молекули, съответно. След тяхната секреция, сложна поредица от взаимодействия между жлъчните соли, фосфолипидите и холестерола в крайна сметка води до образуването на мицели. Движението на липидите в жлъчката се случва с много висока скорост. Секрецията на жлъчни соли при 24 g/ден (средно 1 g/hr) е придружена от ежедневната секреция на приблизително 11 g фосфолипиди и до 2 g холестерол. 6

Между храносмилателната система, мицеларните частици се съхраняват в жлъчния мехур. При поглъщане на храна жлъчният мехур се стимулира да се свива. Това извежда жлъчката от жлъчния мехур и навлиза в лумена на тънките черва. В допълнение към транспортирането на холестерола от черния дроб в червата през жлъчното дърво, мицелите изпълняват важна функция в храносмилането и усвояването на мазнините, които се състоят главно от хранителни триглицериди и холестерол. Липазите, секретирани от стомаха и червата, частично разграждат триглицеридите до мастни киселини и моноглицериди, които се включват в мицели. Диетичният холестерол също се асимилира в мицели, ставайки неразличими от молекулите на холестерола, които произхождат от тялото и се секретират в жлъчката.

След усвояването на мазнините, мицелите улесняват усвояването, като транспортират разтворени липиди до плазмената мембрана на ентероцитите, които образуват едноклетъчна обвивка на тънкочревния лумен. В плазмената мембрана мастните киселини и моноглицеридите се поемат в ентероцити и се сглобяват отново ензимно в триглицериди. Молекулите на холестерола се поемат едновременно по отделен механизъм, който започва с улеснен транспорт на холестерола в ентероцита от протеина Nieman-Pick C1 Like 1 (NPC1L1). 9 Погълнатата част от холестерола след това се изпомпва обратно в лумена чрез действието на хетеродимер на ABCG5 и ABCG8. 10 Част от този абсорбиран холестерол се превръща в холестерилови естери, когато ензимът ацил-КоА: холестерол ацилтрансфераза (ACAT) ковалентно свързва мастна киселина към свободната хидроксилна група на молекулата на холестерола. 11 Останалата фракция се абсорбира като свободен холестерол. В рамките на ентероцита триглицеридите, холестеролът и естерите на холестерола се комбинират заедно с аполипопротеин В48 в хиломикрони, които се секретират в лимфата и впоследствие влизат в плазмата. 12

Холестеролен баланс

Храносмилателната система е до голяма степен отговорна за поддържането на баланса на холестерола в организма. Тъй като молекулите на жлъчната сол се създават чрез ензимна модификация на холестерола, отчитането на баланса на холестерола изисква разглеждане както на жлъчните соли, така и на холестерола.

В допълнение към жлъчните соли, холестеролът се секретира в жлъчката със скорости, които варират до 2 g/ден. 6, 14 В червата жлъчният холестерол се смесва с холестерола в диетата. Средната американска диета съдържа приблизително 0,4 g холестерол на ден. Следователно, повечето холестерол в чревния лумен се извлича от вътрешни източници чрез жлъчка, докато диетата допринася относително малка част.

Степента на абсорбция на холестерол варира в широки граници от по-малко от 25% до около 80% и средно приблизително 50%. 15 За индивида скоростта на абсорбция изглежда постоянна във времето. Ако в отделен холестерол се секретира в жлъчката с максимална скорост от 2 g/ден, консумира се при 0,4 g/ден от диетата и се абсорбира със скорост 50%, тогава 1,2 g/ден ще се загубят във фекалиите. Ако такъв индивид загуби също 0,4 g/ден холестерол под формата на жлъчни соли, общата загуба на холестерол ще бъде 1,6 g/ден (т.е. 25% като жлъчни соли и 75% като холестерол). Нетният дневен синтез на холестерол е равен на количеството холестерол, загубено във фекалиите минус диетичния холестерол, който в този случай възлиза на 1,2 g/ден. Това показва, че количеството на абсорбирания холестерол е равно на загубеното количество (т.е. тялото синтезира количество, приблизително равно на количеството, което абсорбира).

Механизми за понижаване на LDL чрез инхибитори на синтеза и абсорбцията на холестерола

Статините са най-често прилаганият клас лекарства за понижаване на плазмения LDL холестерол. Основният им механизъм на действие е да насърчава изчистването на LDL частици от плазмата. 16 Това се постига, защото статините намаляват скоростта на вътреклетъчен синтез на холестерол чрез инхибиране на 3-хидрокси-3-метилглутарил (HMG) -CoA редуктаза, ограничаващата скоростта стъпка в биосинтеза на холестерола. В повечето клетки адаптивният отговор е регулиране на LDL рецепторите, които изчистват LDL от плазмата и запълват дефицита, създаден от намалената скорост на синтез. Този механизъм осигурява много ефективно средство за използване на вътрешния клетъчен отговор на намален синтез, за ​​да се намалят концентрациите на LDL холестерол в плазмата.

Инхибиторите на абсорбцията на холестерол забавят усвояването на диетичния холестерол, но по-важното е, че те също така намаляват реабсорбцията на жлъчния холестерол, който представлява повечето от холестерола в червата. Наличните инхибитори на абсорбцията на холестерол са растителни стероли/станоли и езетимиб. 11 Растителните стероли/станоли са естествено срещащи се молекули, които намаляват абсорбцията на холестерол в храната в чревния лумен. Те са близки молекулярни имитатори на холестерол, но са много по-хидрофобни. В резултат на това те изместват холестерола от мицелите. Освен това, когато растителните стероли се поемат в ентероцитите, те много ефективно се изпомпват обратно в лумена чрез действието на ABCG5 и ABCG8, които много ефективно предотвратяват навлизането на растителни стерини в тялото. Езетимиб също е инхибитор на абсорбцията на холестерол, но функционира за намаляване на приема на холестерол в ентероцитите чрез инхибиране на NPC1L1. 9, 17

Инхибирането на абсорбцията на холестерол най-вероятно понижава плазмения LDL холестерол с повече от един механизъм. 18, 19 Хиломикрон холестеролът от чревния лумен в крайна сметка се поема от черния дроб. Част от този холестерол се включва в VLDL частици, които са източникът на LDL в плазмата. Следователно, инхибирането на абсорбцията на холестерол може да намали скоростта на образуване на LDL в плазмата. В допълнение, хепатоцитите реагират на намаленото поемане на хиломикрон холестерол чрез регулиране на LDL рецепторите върху техните плазмени мембрани. Това също улеснява изчистването на LDL частици от плазмата.

В клиничната практика статините и езетимиб често се комбинират за много ефективно намаляване на плазмения LDL холестерол. Това се обяснява отчасти, защото техните механизми за понижаване на LDL не се припокриват напълно. Въпреки това, може да се постигне допълнително понижаване на LDL, тъй като се наблюдава, че когато абсорбцията на холестерол се инхибира, синтеза на чернодробен холестерол се увеличава с 18 и това може да компенсира ефекта на езетимиб. Тук добавянето на статин блокира компенсаторното регулиране в синтеза на холестерол и може да допринесе за понижаването на силата на LDL, което се дължи на комбинацията от тези два агента.

Благодарности

Разкриване на авторите: Тази работа беше подкрепена отчасти от Националните здравни институти (безвъзмездни средства DK56626 и DK48873) и Награда за утвърден изследовател от Американската асоциация по сърдечни заболявания. Авторът е консултант на Schering-Plough, Merck, Aegerion, Daiichi Sankyo, Takeda и Momenta; получиха награди от Merck, Schering-Plough, Daiichi Sankyo и Sanofi Aventis; и получи безвъзмездна подкрепа от Daiichi Sankyo.

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.