Стивън О'Рахили

От Университета на Кеймбридж Метаболитни изследователски лаборатории Институт по метаболитни науки, болница Addenbrooke, Кеймбридж, Великобритания

невроповеденческо

И. Садаф Фаруки

От Университета на Кеймбридж Метаболитни изследователски лаборатории Институт по метаболитни науки, болница Addenbrooke, Кеймбридж, Великобритания

Читателите могат да използват тази статия, стига произведението да е цитирано правилно, използването му е образователно и не е с цел печалба и работата не е променена. Вижте http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ за подробности.

Епидемията от затлъстяване.

Затлъстяването е основен рисков фактор за преждевременна смъртност от сърдечно-съдови и метаболитни заболявания и някои видове рак и за значително повишена заболеваемост от остеоартикуларни, стомашно-чревни, репродуктивни и други нарушения (1). Тя носи огромна тежест на разходите за здравеопазване (2). Следователно доказателствата, че разпространението му се увеличава и продължава да се увеличава в най-развитите и развиващите се страни (3,4), са причина за сериозно безпокойство.

Докато голяма част от епидемиологичните данни показват, че дори умерените степени на наднормено тегло са свързани с неблагоприятни ефекти върху заболеваемостта и смъртността на ниво население, има известни противоречия относно общото въздействие върху смъртността при умерено наддаване на тегло (5). По-тежките степени на затлъстяване носят значителна тежест за влошено здраве и социална и икономическа дискриминация (6) и имат неблагоприятно въздействие върху благосъстоянието и психологическото и социално функциониране (7). Струва си да се отбележи, че относителното значение на определени етиологични фактори за затлъстяването вероятно ще бъде различно при разглеждане на лекото наднормено тегло спрямо болестното затлъстяване и че интервенциите, които могат да окажат клинично значимо въздействие върху наднорменото тегло, могат да имат пренебрежимо благоприятни ефекти при болно затлъстел човек. Като се има предвид това, което вече знаем за етиологичната хетерогенност на затлъстяването, важно е да се подчертае, че може да са необходими различни форми на намеса за хора с различни подтипове на това състояние.

Наследствените влияния върху затлъстяването са дълбоки и продължават.

Наследствеността на човешките черти като затлъстяване се оценява най-надеждно чрез проучвания на монозиготни спрямо дизиготни близнаци (8–10). В случай на черти като ИТМ, които лесно се оценяват в голям брой, ние имаме достъп до изключително мощни данни, които могат да получат от изследването на възрастни двойки еднояйчни близнаци, които са приети като бебета и са отгледани отделно от различни биологично несвързани семейства (11,12). Има многобройни класически проучвания на близнаци при затлъстяване и средната наследственост (т.е. пропорция между индивидуалната разлика в признак, обясним от генетичната вариабилност), докладвана последователно в тези проучвания от порядъка на 40–75% (8,11,12) . Класическото проучване на „осиновени разделени близнаци“ на Stunkard et al. (12) не показват значителна корелация между ИТМ на възрастен близнак с членовете на семейство, в което са били осиновени, докато коефициентът на корелация на ИТМ на един близнак с техния близнак (които в повечето случаи не са наблюдавани от първите месеци на живота) е 0.7. Тези забележителни данни никога не са били сериозно оспорвани и техните последици са дълбоки.

Енергийният баланс е физиологично контролиран процес.

Тежките дефекти на отделни гени, участващи в тези процеси, причиняват затлъстяването на хората до голяма степен чрез въздействие върху апетита.

От тази работа вече знаем, че 1) хората могат да затлъстеят в резултат на прости генетични дефекти, 2) един от тези дефекти (липса на лептин) се лекува ефективно чрез заместване на хормони (43) и 3) Дефицитът на MC4R е достатъчно често срещана причина за детското затлъстяване (5,4% в нашата кохорта от,0003 000 деца [44]; SO и ISF, лични наблюдения) за генния анализ MC4R, за да оправдае превръщането в рутинна част от оценката на тежко затлъстелото дете. Хетерозиготните носители на мутации със загуба на функция в лептин (45) и POMC (46) имат значително повишен риск от затлъстяване, което показва, че енергийният баланс е чувствителен дори към относително фини нарушения в тези пътища. Може би най-интересното е, че всички генетични дефекти, причиняващи моногенно човешко затлъстяване, описани досега, причиняват затлъстяване главно чрез нарушаване на механизмите на ситост. В случая на MC4R, където са били предприети директно наблюдавани проучвания на спонтанен прием на храна по време на хранене ad libitum (44), има забележителна връзка с молекулярния фенотип, при субекти, които носят мутации, които напълно отменят сигнализирането за по-голямо хранене по време на тестово хранене отколкото тези, които имат мутации, които само частично нарушават сигнализацията.

По този начин наскоро придобитата информация относно етиологията на моногенните форми на човешкото затлъстяване демонстрира, че затлъстяването може да бъде наследствено невроповеденческо разстройство. Всъщност, тъй като дефицитът на MC4R присъства в 1/1 000 британски кавказци (47), това не е особено рядко явление. Ясно е обаче да се разгледа степента, до която генетичните основи на често срещаните форми на затлъстяване могат да повлияят на едни и същи процеси.

Понастоящем се идентифицират често срещани генетични варианти, предразполагащи към затлъстяване и изглежда, че засягат същите процеси.

Докато много предишни генни проучвания на кандидат-кандидати бяха с неадекватен размер, за да се получат убедителни резултати, използването на мета-анализ може да дестилира информация от различни източници и да излезе с по-надеждни заключения относно асоциациите. От мета-анализите, направени до момента, тези, изследващи специфичен вариант на аминокиселина в рецептора MC4R, са предоставили най-убедителните доказателства за ефект върху телесното тегло (51,52). Отново, тъй като знаем, че нарушаването на функцията MC4R влияе на апетита и приема на храна, е много вероятно обикновените варианти в същия ген да имат ефекти, които са различни само по степен.

През следващите няколко месеца ще се появят по-голям брой генетични варианти, тъй като резултатите от асоциирането в целия геном се събират и репликират. Предвиждаме, че тези изследвания ще разкрият варианти на редица други гени, изразени в централната нервна система и влияещи на апетита и ситостта.

Как тези генетични варианти взаимодействат с факторите на околната среда, за да обяснят епидемията от затлъстяване?

Само в съвсем скорошната човешка история по-голямата част от хората в развитите и много развиващи се страни са имали готов достъп до повече дневни калории, отколкото са необходими за поддържане на здравето и поддържане на подходящи хранителни запаси. Това се дължи основно на два фактора: намаляването на нуждата от интензивна физическа активност на работното място и в дома, което е намалило изискванията за погълната енергия, и изобилието, наличността, вкусът и относителната евтиност на храната, увеличени от неговата агресивна търговска промоция (4). Относителното значение на тези фактори вероятно варира в зависимост от географското местоположение и социално-икономическите групи. Въпреки че във всички общества винаги е имало хора със затлъстяване, различни от тези с много ограничен достъп до храна, тези фактори са се сговорили в съвсем близкото минало, за да гарантират, че всички индивиди с присъща склонност към напълняване с течение на времето могат лесно да го направят. Важно е обаче да се отбележи, че дори на места, където затлъстяването е много често, все още има много слаби хора (5). Много високата наследственост на затлъстяването предполага, че причините за тези междуличностни различия в податливостта вероятно имат по-скоро биологично, отколкото морално обяснение.

Еволюционна перспектива.

Заключения.

В тази тирада има очевиден елемент на „игра на галерията“, но тя разкрива интересна нагласа, за която силно подозираме, че не е ограничена до журналистите. Озадачаващо е, че затлъстяването може да породи такова морално отвращение и дори „омраза“, когато това е състояние, което засяга само страдащия. Въпреки това, вместо да предизвиква съчувствие към сериозно медицинско състояние, затлъстяването изглежда често предизвиква реакция, която може да бъде по-разбираема, ако е насочена към хора, паркиращи неподходящо на места за инвалиди или серийно изневеряващи на своите съпрузи. Причините за това отблъскване са сложни, специфични за културата и по-вероятно ще бъдат осветени от философи и социални антрополози, отколкото от биолози, но е ясно, че ни предстои дълъг път, преди да убедим обществеността и дори много лекари, че затлъстяването е страдание, достойно за съчувствие и сериозни медицински изследвания.

Често изразяваното убеждение на хората, които са естествено слаби, е, че тъй като им е трудно да контролират теглото си, те са озадачени как хората, които са с наднормено тегло, са "оставили това да се случи на себе си" и следователно предполагат, че това е някакъв вид неблагоприятен избор на живот, роден от морална слабост. Макар че няма съмнение, че емоционалният стрес и други фактори могат да предразположат към преяждане, от решаващо значение е да признаем, че стремежът към ядене варира значително между хората, със силна генетична основа за тази променливост. Поради това, съзнателното усилие, което трябва да се направи от затлъстелите, за да се отслаби до нормално телесно тегло, вероятно ще бъде далеч по-голямо от това, което се изисква за естествено слаб човек, за да остане такъв. Това се отнася не само до въпроса за по-голямото апетитно шофиране, но също така и към невроендокринните адаптации към загуба на тегло, които са склонни да пестят енергия в състояние на „намалено затлъстяване“, което прави продължаващото отслабване все по-трудно (62,63).