Акценти

Фруктозата повишава стабилността на ChREBP⍺ в първичните миши хепатоцити.

ddb1

Масспектрометрията идентифицира DDB1 като нов протеин за взаимодействие на ChREBP⍺ в третирани с фруктоза първични миши хепатоцити.

DDB1 е едновременно необходим и достатъчен за насърчаване на стабилността на протеина ChREBP⍺ в хепатоцитите.

Специфично за черния дроб делеция на Ddb1 уврежда чернодробната индукция на ChREBP⍺ и натрупването на липиди в отговор на диета с високо съдържание на фруктоза.

Манипулацията на CRY1, субстрат на DDB1 E3 лигаза, влияе върху стабилността на ChREBP⍺ както в хепатоцитите, така и в черния дроб.

Резюме

Прекомерната консумация на фруктоза допринася за развитието на чернодробна стеатоза отчасти чрез стимулиране на ChREBPα-задвижвана de novo липогенеза. Механизмите, чрез които фруктозата активира ChREBP пътя, остават до голяма степен недефинирани. Тук извършихме афинитетно пречистване на ChREBPα, последвано от масова спектрометрия и идентифицирахме DDB1 като нов протеин за взаимодействие на ChREBPα в присъствието на фруктоза. Изчерпването и свръхекспресията на Ddb1 показват противоположни ефекти върху стабилността на ChREBPα в хепатоцитите. След това тествахме въздействието на чернодробния дефицит на Ddb1 върху индуцирания от фруктоза път на ChREBP. След 3-седмично диетично хранене с високо фруктоза, както Ddb1 специфичен за черния дроб нокаут, така и инжектирани с AAV-TBG-Cre Ddb1 флокс/флокс мишки показват значително намален ChREBPα, липогенни ензими, както и триглицериди в черния дроб. В механично отношение DDB1 стабилизира ChREBPα чрез CRY1, известна цел за убиквитинация на DDB1 E3 лигаза. И накрая, свръхекспресията на устойчив на разграждане CRY1 мутант (CRY1-585KA) намалява ChREBPα и неговите целеви гени в черния дроб на мишката след диета с високо съдържание на фруктоза. Нашите данни разкриват DDB1 като вътреклетъчен сензор за прием на фруктоза за насърчаване на чернодробна de novo липогенеза и чернодробна стеатоза чрез стабилизиране на ChREBPα по CRY1-зависим начин.

Предишен статия в бр Следващия статия в бр