Служба за доказателства в подкрепа на отговора на COVID-19

Робин Е Фернър * †, Никълъс Де Вито, Джефри К Аронсън

От името на екипа за обслужване на доказателства в Оксфорд COVID-19
Център за медицина, основана на доказателства, отдел Nuffield за първични здравни науки
Университет в Оксфорд

* Университет в Бирмингам
† Университетски колеж в Лондон

Описание на лекарството
Дексаметазон (9α-флуоро-16α-метилпреднизолон) е мощен кортикостероид с предимно глюкокортикоидни ефекти. Той почти няма минералокортикоидно действие. За първи път е синтезиран през 1957 г. в опит да се намери стероид с по-голяма продължителност на действие от хидрокортизон и други стероиди, налични по това време. Това беше направено чрез добавяне на метилова група към циклопентановия пръстен (Фигура 1).

центърът

Фигура 1. Структури на някои кортикостероиди

Добавянето на флуорен атом в позиция 9α прави съединението по-силно като глюкокортикоид. Поради разликите в пероралната наличност, 1 mg дексаметазон през устата има глюкокортикоидна активност от около 8 mg преднизолон или 25 mg хидрокортизон.

Механизъм на действие
Кортикостероидите са ендогенни хормони, произвеждани в надбъбречната кора или техни синтетични аналози. Глюкокортикоидите влизат в клетките и се свързват с вътреклетъчните рецептори. Хидролизата на прикрепен протеин на топлинен шок освобождава активирания стероид-рецепторен комплекс, който се транспортира в ядрото, където се свързва с ДНК и модифицира ДНК глюкокортикоидно-реагиращи елементи и транскрипционни фактори. Модификациите променят транскрипцията на целеви гени в ДНК в информационна РНК; иРНК напуска ядрото и насочва синтеза на нови протеини върху цитоплазматичните рибозоми; тези протеини се освобождават от клетката и предизвикват биологични реакции.

Глюкокортикоидите в ниски и високи дози увеличават производството на противовъзпалителни съединения, като анексин-1, SLP1, MOP-1, IκB-α, GILZ и азотен оксид синтаза, а във високи дози намаляват производството на противовъзпалителни съединения, включително цитокини, хемокини, адхезионни молекули и провъзпалителни ензими, като фосфолипаза А2 и циклооксигеназа.

Последиците от глюкокортикоидните действия са широко разпространени и включват: мобилизиране на глюкоза чрез повишена глюконеогенеза, причиняваща хипергликемия и по този начин повишена секреция на инсулин и увеличено съхранение на гликоген; преразпределение на телесните мазнини; разграждане на протеини; неутрофилия и лимфопения; и имуносупресия. Имуносупресията възниква отчасти от инхибирането на киназите, отговорни за производството на цитокини, и отчасти от инхибирането на ядрения транскрипционен фактор NF-κB, който стимулира транскрипцията на цитокини, хемокини и други молекули във възпалителния път.

Глюкокортикоидите също активират хистон деацетилаза (HDAC2) чрез активиране на транскрипционни фактори като CREB, AP-1 и NF-κB. Това активира хроматина, който увеличава транскрипцията на гените.

Глюкокортикоидите увеличават апоптозата във възпалителни клетки като еозинофили, Т лимфоцити, мастоцити и макрофаги, намалявайки клетъчния имунен отговор и производството на цитокини.

Предложен механизъм на действие при COVID-19
Най-болните пациенти с COVID-19 страдат от хипервъзпалително състояние - цитокинова буря, което има общи черти с рядкото хематологично състояние, наречено хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Потискането на имунитета трябва да помогне на такива пациенти. За разлика от това, имунната супресия по време на ранната фаза на вирусната инфекция може да позволи повишена вирусна репликация и да влоши заболяването.

3C-подобната протеиназа на SARS-CoV-2 (nsp5) инхибира транспорта на HDAC2 в ядрото и по този начин нарушава начина, по който медиира възпалението и цитокиновите реакции, така че активирането на хистон деацетилаза от дексаметазон може директно да се противопостави на действието на SARS- CoV-2.

Практическа употреба при лицензирани показания
Комплектът за електронни лекарства изброява 35 формулировки на дексаметазон: таблетки и перорални разтвори (17 формулировки), инжекционни разтвори (6 формулировки), мехлем (1 формулировка), капки за уши или спрей и капки за очи (10 формулировки) и интравитреален имплант . Силните страни на съставите варират от 0,5 до 4 mg на таблетка и 2 до 20 mg/5 ml перорален разтвор.

Под заглавието „Терапевтични показания“ Резюмето на характеристиките на продукта посочва, че дексаметазон (таблетки от 2 mg) е „Показан при голямо разнообразие от заболявания, подлежащи на глюкокортикоидна терапия, както и като допълнение към контрола на мозъчния оток.“

Инжекционният разтвор е показан „За употреба при някои ендокринни и не-ендокринни заболявания, повлияващи се от кортикостероидна терапия.“

По този начин показанията за глюкокортикоиди в терапевтичната практика са много широки и практическата употреба съответно варира. Например, доза, достатъчна за потискане на секрецията на кортизол (хидрокортизон) от надбъбречната жлеза при здрави индивиди, използвана в теста за потискане на дексаметазон, е дексаметазон 1 mg през устата. Доза от 16 mg дневно се използва при пациенти с мозъчни тумори за облекчаване на симптомите на повишено вътречерепно налягане. Пероралният дозов диапазон за лечение на възпалителни и алергични разстройства при възрастни е 0,5–10 mg/ден.

Фармакокинетика
При проучване на кинетиката на дексаметазон при две групи от 15 пациенти с придобита в обществото пневмония, едната група е била лекувана с дексаметазон 6 mg/ден през устата, а другата с 4 mg/ден интравенозно. Привидният обем на разпределение е 1 L/kg и в двете групи, но полуживотът след перорално приложение е приблизително 7 часа и след интравенозно приложение 9 часа. Бионаличността на перорален дексаметазон е била 81% (95% ДИ = 54–121%).

Биологичният полуживот на дексаметазон обаче е много по-дълъг от порядъка на 36-54 часа в сравнение с 18-36 часа за преднизолон.

Известни противопоказания и предпазни мерки
Официалните противопоказания са: „системна гъбична инфекция; системна инфекция, освен ако не се използва специфична анти-инфекциозна терапия; свръхчувствителност към активната съставка или друг компонент на лекарството; прилагане на живи вирусни ваксини. "

The Британски национален формуляр включва обширен списък с предупреждения, много свързани с известните ефекти на кортикостероидите (вж. по-горе). Условията, при които се изисква повишено внимание при краткосрочна употреба, както при COVID-19, включват:

  • застойна сърдечна недостатъчност
  • захарен диабет (включително фамилна анамнеза)
  • дивертикулит
  • епилепсия
  • глаукома (включително фамилна анамнеза или чувствителност)
  • история на стероидна миопатия
  • анамнеза за туберкулоза или рентгенови промени (необходимо е често наблюдение)
  • хипертония
  • хипотиреоидизъм
  • инфекция (особено нелекувана)
  • Миастения гравис
  • очен херпес симплекс (риск от перфорация на роговицата)
  • остеопороза (жени в постменопауза и възрастни хора в риск)
  • (при възрастни) пептична язва
  • скорошни чревни анастомози
  • скорошен инфаркт на миокарда (съобщава се за руптура)
  • тромбоемболични нарушения
  • язвен колит.

  • могат да възникнат психиатрични неблагоприятни ефекти, особено при тези със съществуваща или предишна анамнеза за тежки афективни разстройства сами по себе си или при техните роднини от първа степен
  • чувствителността към инфекция се увеличава и признаците на инфекция могат да бъдат маскирани
  • варицела и морбили могат да бъдат тежки или фатални при пациенти, приемащи имуносупресивни дози кортикостероиди.

Тъй като дексаметазон се използва само за краткотрайно лечение при COVID-19, много от тези предпазни мерки може да не са приложими. Не знаем обаче дали дексаметазон увеличава риска от тромбоемболични нарушения при остра инфекция с COVID-19.

Известни и потенциални неблагоприятни ефекти
Важните неблагоприятни ефекти на системните глюкокортикоиди включват потискане на надбъбречната жлеза, чувствителност и реактивиране на инфекцията, маскиране на клинични признаци на инфекция, нарушен метаболизъм на въглехидратите и диабет, хипертония, сърдечна недостатъчност, проксимална мускулна слабост, глаукома, катаракта и аваскуларна некроза на костите. Нарушеният електролитен баланс (напр. Хипокалиемия) е най-вероятно при кортикостероиди, които имат значителна минералокортикоидна активност (напр. Хидрокортизон); обикновено не е проблем с дексаметазон.

Повечето от тези ефекти са проблематични по време на дългосрочна, а не на краткосрочна терапия, въпреки че може да се наложи хипергликемия да се управлява по време на краткосрочно лечение.

Лекарствени взаимодействия
Разпознават се много потенциално сериозни лекарствени взаимодействия с кортикостероиди като цяло и конкретно с дексаметазон. Дексаметазон увеличава риска от пептична язва и кървене, ако се приема с нестероидни противовъзпалителни лекарства и от стомашно-чревни язви с никорандил. Въпреки това, нестероидни противовъзпалителни лекарства не трябва да се използват при пациенти с тежък COVID-19 и е малко вероятно никорандил да бъде.

Дексаметазон може да причини хипокалиемия и така потенцира риска от камерни аритмии, ако се прилага с лекарства, които удължават QT интервала; обаче има слабо минералокортикоидно действие, така че рискът е малък. Това може да е важно при пациенти, на които се дава азитромицин или хидроксихлорохин, лекарства, за които се препоръчва лечението на COVID-19, въпреки че не вярваме, че има полза от използването на хидроксихлорохин .

Дексаметазон увеличава риска от тежка системна инфекция с живи ваксини.

Опит при други вирусни инфекции
Има малко доказателства за полза от глюкокортикоиди като цяло или дексаметазон по-специално при вирусни инфекции, различни от COVID-19.

Мета-анализът на проучвания при деца с остър вирусен бронхиолит не показва значително подобрение с глюкокортикоиди.

Рандомизирано контролирано проучване при 65 пациенти не е установило полза от инфекцията с вирус на японски енцефалит.

Стар доклад за два случая предполага, че дексаметазон може да бъде от полза в случаите на херпес симплекс енцефалит; но както кореспондентите посочиха по онова време: „Вярно е, че клиничният опит не винаги е потвърждавал ужасните предчувствия на вирусолозите, но също така е вярно, че, по-конкретно по отношение на вируса на херпес симплекс, изложението на стероиди често доведе до влошаване на болестта и от време на време катастрофални резултати ”; няма общ ентусиазъм за използването му в тази индикация.

Авторите на систематичен преглед на ефектите на кортикостероидите при треска от денга стигат до заключението, че „доказателствата от опити с използване на кортикостероиди при денга са неубедителни и качеството на доказателствата е ниско до много ниско“.

Ретроспективно проучване на 401 пациенти с тежък остър респираторен синдром (SARS) от коронавирус-1 предполага, че употребата на кортикостероиди може да намали смъртността в „критични“ случаи.

Ретроспективно кохортно проучване на ранното лечение с кортикостероиди при 241 пациенти със синдром на респираторен дистрес (ARDS) при възрастни, свързано с грипна инфекция, показва значително нараства при болнична смъртност: 37/85 пациенти (44%) в кортикостероидната кохорта са починали, но само 30/156 (19%) от контролните пациенти - коригирано съотношение на шансовете = 5,02 (95% ДИ = 2,39–10,54; P

При синдром на дихателен дистрес при възрастни по каквато и да е причина, проспективно рандомизирано контролирано проучване на метилпреднизолон при 180 пациенти не успява да покаже полза, въпреки че анализът на същите данни, предназначен за лечение, впоследствие се стреми да покаже, че липсата на полза е следствие от бързото прекратяване на приема на глюкокортикоид.

Ранното приложение на дексаметазон в открито рандомизирано контролирано проучване на 277 пациенти, които се нуждаят от механична вентилация за ARDS, намалява общата смъртност. В групата на дексаметазон болничната смъртност е била 33/139 (24%), в сравнение с 50/138 (36%) в контролната група, рискова разлика от –12,5%, относителен риск 0,66 (95% ДИ = 0,45–0,95; P = 0,02). Опитът обаче не прави разлика между различни причини за ARDS, които включват сепсис, аспирация, травма и пневмония, така че значението му за COVID-19 е неясно.

Неотдавнашен мета-анализ на 10 проучвания стигна до заключението, че рискът от смърт е намален чрез продължителна терапия с кортикостероиди, започнала преди 14-ия ден на ARDS, относителен риск 0,67 (95% CI = 0,52–0,87), но отново причините за ARDS са недиференцирани.

Опит в COVID-19
Shang et al публикуваха мненията на китайски експерти, лекували COVID-19 в Ухан. Те заявиха, че „системните кортикостероиди вероятно не трябва да се използват за лечение на COVID-19. За критично болни пациенти с ARDS в ранен стадий, кортикостероидите вероятно трябва да бъдат разумно използвани в ниска или умерена доза в рамките на краткия курс, ако няма противопоказания (степен 2 -, слаба препоръка). "

Имаше слаби подкрепящи доказателства от нерандомизирани проучвания. Кохортно проучване на 201 пациенти от Ухан показа, че при 84-те пациенти, които са развили ARDS (42%), „лечението с метилпреднизолон намалява риска от смърт (HR, 0,38; 95% CI, 0,20 - 0,72)“. Ретроспективна оценка на 46 тежко болни китайски пациенти показва, че COVID-19 се решава по-бързо при 26-те пациенти, на които е давана ниска доза метилпреднизолон. Американско ретроспективно изследване на данни от пациенти, лекувани с метилпреднизолон, и исторически контроли предполагат, че активното лечение намалява наполовина смъртността. Подобно френско проучване със съвпадение на оценките за склонност дава подобни резултати.

Сега имаме предварителни резултати от рамото с дексаметазон на изпитанието за възстановяване във Великобритания. Централната система за предупреждение на NHS публикува писмо от четиримата главни медицински служители на Обединеното кралство и директора на NHS England, предоставяйки оскъдни подробности: „Дексаметазон 6 mg веднъж дневно (или през устата или чрез интравенозно инжектиране) в продължение на десет дни в сравнение с 4321 в Обединеното кралство пациенти, рандомизирани само за обичайни грижи. Дексаметазон намалява смъртността с една трета при проветриви пациенти (съотношение честота 0,65 [95% доверителен интервал 0,48 до 0,88]; P = 0,0003) и с една пета при други пациенти, получаващи само кислород (0,80 [0,67 до 0,96]; P = 0,0021) . Нямаше полза сред пациентите, които не се нуждаят от дихателна подкрепа (1,22 [0,86 до 1,75; P = 0,14). " Съобщението за пресата от разследващите изясни един от проблемите с това писмо, като стана ясно, че 2104 пациенти са били рандомизирани за лечение с дексаметазон.

След това данните бяха публикувани в предпечатката на изследователите на RECOVERY, монтирана на medRxiv, обикновено означена като „не заверена от партньорска проверка“, на 22 юни 2020 г. Основната крайна точка беше 28-дневната смъртност. Анализът (Таблица 1) показа, че дексаметазон намалява смъртността значително, както като цяло, така и при тези, които получават само кислородно лечение или инвазивна вентилация. Относителният риск от смъртта на 28 дни обаче не се е увеличил значително при онези с леко заболяване, които не се нуждаят от кислород: относителен риск 1,22 (95% ДИ 0,93–1,61) и има значителна тенденция за относително намаляване на риска в целия три категории на тежест: χ 2 = 11,49; P

маса 1. Данни, взети от Таблица 2 от препринта на изследователите на RECOVERY в medRxiv


Главният медицински директор на Обединеното кралство също пише, „Обикновено бихме посъветвали да изчакаме пълния документ, преди да сменим практиката, за да гарантираме, че окончателният анализ и партньорската проверка не водят до различни заключения. Въпреки това, като се има предвид това явно предимство на смъртността, с добро значение [ sic ] и с добре познато лекарство, което е безопасно [ sic ] при тези обстоятелства считаме, че е разумно практиката да се промени преди окончателния доклад. "

Въпреки това, освен загрижеността за резултата при тези, които не са получавали кислород, остават и други въпроси, като ефектите на съпътстващите лекарства (напр. НСПВС) в различните групи.

Регистрирани клинични изпитвания
Идентифицирахме 49 проучвания, включващи използването на кортикостероиди при лечението на COVID-19, понастоящем изброени в различни регистри; 30 са изброени в ClinicalTrials.gov, осем в иранския регистър на клиничните изпитвания, четири в регистъра на клиничните изпитвания на ЕС, три в китайския регистър на клиничните изпитвания, двама в японския регистър на клиничните изпитвания, един в националния регистър на холандските изпитания, и един в Индийския регистър за клинични изпитвания. От тях 18 в момента не набират.

Само девет са маскирани с двойна маска и три са с една маска (изследовател или оценител на резултатите). Тези 12 проучвания възнамеряват да рандомизират 2636 участници от общо 22 306, т.е. само 12%.

Всички освен четири са интервенционни проучвания, останалите наблюдателни. Повечето от първите използват стандартни грижи като сравнение и само 10 включват плацебо; седем включват активни сравнители, като тоцилизумаб, такролимус, левамизол или силтуксимаб .

Повечето от публикуваните протоколи посочват кортикостероида, който трябва да се използва. В 45 случая това е единичен кортикостероид: метилпреднизолон (22), дексаметазон (6), циклезонид (6), преднизон или преднизолон (5), будезонид (5) или хидрокортизон (1). В четири случая трябва да бъдат проучени повече от един стероид.

Outlook
Ако пълните публикувани данни от проучването за възстановяване на дексаметазон при лечението на хоспитализирани пациенти с COVID-19 потвърдят резултатите в предварителните публикации, решението за приемането му в NHS преди публикуването на окончателния доклад ще бъде обосновано.

Резултатите при пациентите, които не се нуждаят от кислород, изглежда не показват благоприятен ефект. Не е ясно обаче, че при тези индивиди смъртността не се увеличава средно с 22% и може би до 61%. По-голямата част от площта под кривата на вероятността със сигурност е насочена към вреда, а не към полза, макар и не повече от 97,5%, колкото е необходимо за конвенционалната статистическа значимост. Поради това ще бъде важно да се избягва употребата на дексаметазон при пациенти с ранно и леко заболяване и да се ограничи до тези в по-тежките категории.

Понастоящем няма добри доказателства, които да кажат дали употребата на кортикостероиди при тези, които ги приемат през устата за хронични възпалителни или алергични разстройства или чрез инхалация за предотвратяване на остри пристъпи на астма, ще бъде полезна или вредна за тези, изложени на или заразени от, SARS-CoV-2. Хората, приемащи дългосрочни перорални кортикостероиди, не трябва да спират да ги използват, тъй като съществува риск от остър синдром на отнемане (Адисонова криза). Тези, които използват дългосрочни превантивни инхалаторни кортикостероиди за астма, също трябва да продължат да ги приемат, ако имат превантивна полза. Ако се съмняват, трябва да потърсят медицинска помощ.

Опровержение: Тази статия не е рецензирана; не трябва да замества индивидуална клинична преценка и цитираните източници трябва да бъдат проверени. Мненията, изразени в този коментар, представляват вижданията на авторите, а не непременно на приемащата институция, NHS, NIHR или Министерството на здравеопазването и социалните грижи. Мненията не са заместител на професионалните медицински съвети.