Какво общо имат?

Какво общо имат?

Резюме

Диабет тип 1 и тип 2 често се срещат едновременно в едни и същи семейства, което предполага обща генетична чувствителност. Такава смесена фамилна анамнеза е свързана с междинен фенотип на диабета: инсулинова резистентност и сърдечно-съдови усложнения при пациенти с диабет тип 1 и по-нисък ИТМ и по-малко сърдечно-съдови усложнения, както и по-ниски концентрации на С-пептид при пациенти с диабет тип 2. Положителността на GAD антитела е по-често при пациенти с диабет тип 2 от смесени семейства, отколкото от често срещани семейства тип 2 диабет. Смесената фамилна анамнеза е свързана с повече генетично подобни на тип 1 (HLA и инсулинов ген) и фенотипни характеристики при пациенти с диабет тип 2, особено в подгрупата, позитивна към GAD антитела. Като се оставят крайните краища на фенотипите на диабета, малките деца бързо прогресират до тотален дефицит на инсулин и силно инсулиноустойчиви субекти, предимно с не-европиден етнически произход, голяма част от пациентите с диабет могат да имат както процеси от тип 1, така и тип 2, допринасящи за диабета фенотип.

анамнеза диабет

СЕМЕЙНО КЛАСТИРАНЕ НА ДИАБЕТ НА ТИП 1 И ТИП 2

Няколко проучвания съобщават за повишена честота на диабет тип 2 в семейства с диабет тип 1 (8–13). В Швеция 32% от пациентите с диабет тип 1 съобщават за фамилна анамнеза за диабет тип 2 в сравнение с 12,5% в недиабетна референтна група (8). Истинското разпространение е трудно да се установи, тъй като повечето пациенти са диагностицирани с диабет тип 1 във възраст, когато техните родители или баби и дядовци все още са твърде млади, за да развият диабет тип 2. Също така, рядко са налични надеждни данни за честотата на коригиране на възрастта за диабет тип 2 в общата популация. Трябва да се отбележи, че родителската история на диабет тип 2 е свързана с повишен риск от диабет тип 1 при братя и сестри на пациенти с диабет тип 1 (14, 15).

В съответствие с посоченото по-горе се наблюдава и честа поява на диабет тип 1 при роднини на пациенти с диабет тип 2 (16–19). Общо 14% от финландските семейства с повече от един пациент с диабет тип 2 също включват пациенти с диабет тип 1, а 5% от пробандите с диабет тип 2 имат роднина от първа степен с диабет тип 1 (19). Това е ясно увеличено в сравнение с общото разпространение на диабет тип 1 от 0,5 до 1% във Финландия.

ФЕНОТИПНИ ПОСЛЕДСТВИЯ ОТ ФАМИЛИАЛНАТА КЛАСТЕРА

Смесената фамилна анамнеза има обратен ефект по отношение на фенотипа на диабет тип 2. Фамилната анамнеза за диабет тип 1 е била отрицателно свързана с коронарна артериална болест при сравнително млади (- пациенти (25). Като цяло пациентите със смесена фамилна анамнеза също са имали по-ниски серумни концентрации на С-пептид, но това до голяма степен зависи от високата честота на циркулацията автоантитела към GAD (GADA) в тази група, докато ИТМ и асоциацията на коронарните артерии е налице и при пациенти с GADA (24). Честотата на положителността на GADA е 18% при пациенти с диабет тип 2 със смесена фамилна анамнеза в сравнение с 8% сред пациентите само с фамилна анамнеза за диабет тип 2 (19). По този начин фамилната анамнеза за диабет тип 1 може да допринесе за хетерогенността, наблюдавана при пациенти с GADA + (26).

ЛАТЕНТЕН АВТОИМУНЕН ДИАБЕТ ПРИ ВЪЗРАСТНИ

В две проучвания, базирани на популацията, нашето проучване Botnia (27) и много по-голямото проучване за диабет в Обединеното кралство (28), GADA са присъствали при 15–35% от пациентите с диагноза диабет тип 2 на възраст под 45 години и в ∼7–9% от по-възрастните пациенти (фиг. 1). Наричаме тази подгрупа латентен автоимунен диабет при възрастни (LADA) (29) и предлагаме дефиниция, основана на циркулиращи GADA, възраст при диагностициране на диабет ≥35 години и липса на лечение с инсулин през първата година след диагнозата (27). Съгласно тази дефиниция, с изключение на проучвания, подбиращи за слаби, млади или лекувани с инсулин пациенти, както и болнични проучвания, разпространението на LADA е ∼4,2–13,2% сред кавказците от предимно англо-келтски или скандинавски произход (28 –31) и 10,2% при афро-американците (31), но по-ниски при японците (1,1% [32]) и вероятно при италианците (2% [33]) и австралийците с южноевропейски произход (1,7% [30]).

Клинично LADA е хетерогенна група и средната концентрация на GADA е по-ниска, отколкото при лица с диагноза диабет тип 1 (34). Когато субектите, които започват постоянно инсулиново лечение през първата година след поставяне на диагнозата, са изключени ∼50–60% от пациентите с LADA в сравнение с 2% от антитела-отрицателните пациенти, развиват подчертан дефицит на инсулин през 6–10 години от поставяне на диагнозата (28, 35). Прогресията на инсулиновия дефицит изглежда е свързана с по-млада възраст в началото, високи нива на GADA и позитивност за множество автоантитела; тази група може да има и други ендокринни автоантитела (27, 28, 36, 37). От друга страна, половината от пациентите с LADA никога няма да се нуждаят от лечение с инсулин и имат само леко влошаване на максималния секреторен капацитет на инсулин в сравнение с пациентите с GADA (38). Въпреки това, в сравнение с пациентите с GADA, те имат по-малко доказателства за метаболитния синдром (малко по-нисък ИТМ, по-добри нива на кръвното налягане, по-малко дислипидемия) (27, 39). Може да се предположи, че поради субклиничното влошаване на функцията на β-клетките, по-ниската степен на инсулинова резистентност предизвиква диабет при LADA в сравнение с общия диабет тип 2 (26).

ИМА ЛИ ОБЩА ГЕНЕТИЧНА ПРЕДИСПОЗИЦИЯ?

HLA клас II гени.

Локусът IDDM1 в областта HLA клас II на хромозома 6p21 е силно свързан с диабет тип 1 (логаритъм на шансовете е 65,8 [40, 41]). Счита се, че обяснява 42% от фамилния риск за диабет тип 1 (40). Рискът, свързан с HLA генотип, се определя от комбинацията от чувствителност и защитни алели на особено DQB1, DQA1 и DRB1 гени (rev. В 42). Чувствителността DQB1 алели 02 и 0302 са открити съответно при 49,6 и 71,1% от финландските пациенти с диабет тип 1 (n = 560) в сравнение с 25,5 и 20,6% от контролните субекти (n = 10 541). Защитните алели 0301 и 0602 (3) са открити при 7,7 и 6,6% от пациентите в сравнение с 21 и 42,2% от контролните субекти (42). По този начин поне една трета от населението във Финландия носи поне един алел на податливост.

Въпреки това, ефектът от фамилната анамнеза за диабет тип 1 върху диабетичния фенотип не се ограничава до групата GADA +, както беше споменато по-рано. Споделянето на халатип HLA, свързан с диабет тип 1, с роднина на диабет тип 1 е свързано с нарушена секреция на инсулин в отговор на перорална глюкоза при пациенти с диабет тип 2. Въпреки това, не се наблюдава подобен ефект при пациенти с диабет тип 2, които са имали подобни рискови хаплотипове без роднини с диабет тип 1, което предполага, че трябва да се споделят други гени на късата ръка на хромозома 6 (19). Като цяло тези данни сочат към генетично взаимодействие между диабет тип 1 и тип 2, което може да бъде медиирано от HLA локуса или близкия ген.

Инсулинов ген.

Променлив брой полиморфизъм на тандем повторения (VNTR) в промотора на инсулиновия ген влияе върху нивото на транскрипция на инсулин и гени, подобни на инсулиновия растежен фактор II (48-50). VNTR е силно променлив по отношение на броя и последователността на повторенията. При кавказците разпределението на дължината е бимодално със 75% къси (клас I) и 25% от дълги алели (клас III) (51). Интригуващо е, че VNTR е свързан както с диабет тип 1, така и с тип 2. Връзка с този регион на хромозома 11p15 (40, 41) и повишена честота на два алела от клас I (кавказци [48]) или два алела на кратък клас I (японски [52]) е доказана при диабет тип 1 при няколко популации . Ефектът на инсулиновия ген върху риска от диабет тип 1 изглежда най-силен при субектите, носещи умерено или нискорискови HLA генотипове, въпреки че се открива във всички HLA рискови категории (53, 54).

Генотипът HphI не е свързан с никакви клинични параметри в контролните, диабетици тип 1 или смесени пациенти с диабет тип 2, но малкият брой хомозиготни пациенти от клас III/III изключва техния отделен анализ. Въпреки че не открихме излишък от клас III/III при диабет тип 2, нашите данни поддържат връзка между алелите от клас III и телесната маса и концентрацията на инсулин при мъжете, но не и при жените. Алелът от клас III беше значително свързан с висок ИТМ [I/I срещу I/III срещу III/III: 27,5 (5,3) срещу 28,6 (4,9) срещу 31,6 (6,6) кг/м 2, P = 0,002] и мастна маса [24,5 (7,1) срещу 27,2 (7,6) срещу 27,4 (8,9)%, P = 0,001]. Мъжете с алели от клас III са имали по-високи концентрации на инсулин на гладно от тези с алели само от клас I [11,1 (8,9) срещу 8,7 (8,3) mU/l, P = 0,009] и са били също така по-устойчиви на инсулин [оценка на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност: 4.71 (4.64) срещу 3.12 (4.22), P = 0.012].

Заедно с предишни данни за недиабетни пациенти (61–67), тези резултати подкрепят ролята на инсулиновия ген VNTR при въздействие върху телесната маса и инсулиновата чувствителност. Въпреки това, въпреки че нашето проучване и някои други проучвания препоръчват алели от клас III да бъдат свързани с високи in vivo концентрации на инсулин (61–63), други са показали тази връзка за алели от клас I (64, 65). Освен това, in vitro, клас I води до по-висока експресия на инсулин, отколкото клас III. Необходими са повече проучвания в много по-големи внимателно фенотипни групи и функционални данни, за да се разрешат тези несъответствия.