Разпространението на диабет тип 2 е значително увеличено сред педиатричната популация, която е засегната от затлъстяването в световен мащаб. Прогресията от нормален глюкозен толеранс (NGT) към диабет тип 2 включва междинни етапи на нарушена глюкоза на гладно (IFG) и нарушен глюкозен толеранс (IGT), известен също като преддиабет. Патофизиологията, лежаща в основата на развитието на тези метаболитни промени в глюкозата, е многофакторна; промяната в баланса между инсулиновата чувствителност и секрецията на инсулин е най-важният участник в развитието на диабет тип 2. Затлъстелите деца и юноши, засегнати от IGT и диабет тип 2, се характеризират с тежка инсулинова резистентност, която е свързана с повишено натрупване на липиди във висцералните отделения, чернодробни и мускулни тъкани и с намалена чувствителност на β-клетката от първа и втора фаза на секреция на инсулин.

грижа

Доказано е, че прогресията при затлъстели деца на инсулинова резистентност към диабет тип 2 е по-бърза, отколкото при възрастни; в допълнение, диабет тип 2 вече е свързан с няколко метаболитни и сърдечно-съдови усложнения в тази възрастова група.

В настоящия преглед обобщаваме най-новите констатации относно разпространението на диабет тип 2 при младите хора и по-специално изследваме патофизиологията на диабет тип 2 и естествената история на тази патология при затлъстели деца и юноши.

Едновременно със световното епидемично нарастване на детското затлъстяване, диабет тип 2 и двете преддиабетни състояния, IFG и IGT, стават все по-чести при затлъстели деца и юноши (1,2). Допреди 10 години диабетът тип 2 представляваше по-малко от 3% от всички случаи на новопоявил се диабет при юноши. В момента 45% от случаите се приписват на него (3,4).

Диабет тип 2 се среща при младежите по-често през второто десетилетие от живота, съвпадайки с физиологичната поява на пубертетна инсулинова резистентност (1). В допълнение, повечето деца, които развиват диабет тип 2 (> 75% от случаите), имат роднини от първа или втора степен, засегнати от тази патология (1).

Патогенезата на диабет тип 2 е сложна, включваща взаимодействието на генетични и екологични рискови фактори, които допринасят силно за развитието на инсулинова резистентност в мускулите и черния дроб, както и за β-клетъчна недостатъчност, двете основни патофизиологични дефекти при диабет тип 2 (5).

Ранното начало на диабет тип 2 изглежда е свързано с повишен риск от заболеваемост и смъртност през най-продуктивните години от живота (4). Микроваскуларните усложнения могат да присъстват по време на диагнозата със степен на прогресия, която може да е по-висока, отколкото при млади хора с диабет тип 1 (4). В допълнение, младежите с диабет тип 2 са склонни и към вторични усложнения, свързани със затлъстяването, включително хипертония, неалкохолна мастна чернодробна болест и метаболитен синдром, като всички те са свързани с повишен сърдечно-съдов риск (4).

Точно както при възрастните, моделът на развитие често се предшества от междинно състояние на нарушен глюкозен толеранс (IGT) (6). Това преходно състояние на IGT при възрастни е свързано с висока честота (~ 10%) на съдови усложнения (5) и важното е, че голям брой проучвания са установили, че или начин на живот, или фармакологични интервенции могат да го обърнат и по този начин да предотвратят развитието на диабет (7).

Следователно разбирането на патофизиологията и естествената история на диабет тип 2 при младите хора е важно, за да се предотврати неговото развитие и свързаните с това съпътстващи заболявания в детската популация.

В настоящия преглед първо описваме епидемиологията на диабет тип 2 и преддиабетните състояния и по-специално изследваме съвременните познания по отношение на патофизиологията и естествената история на промените в глюкозната хомеостаза при младежите.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

През последните две десетилетия диабет тип 2, който някога се смяташе за метаболитно разстройство изключително в зряла възраст, става все по-чест при затлъстелите юноши (3).

Въпреки че е наблюдавано много високо разпространение на диабет тип 2 в не-кавказки групи (афро-американци, индианци, испанци), диабет тип 2 се среща при всички раси (1,8). В проучването ТЪРСЕНЕ (8), честотата (на 100 000 човек годишно) на диабет тип 2 при деца и юноши варира значително в зависимост от етническата принадлежност, като най-високите нива се наблюдават сред младежи на възраст 15–19 години в малцинственото население. По-конкретно, докладваната честота е 49,4 за индианците, 22,7 за азиатско-тихоокеанските острови, 19,4 за афроамериканците, 17 за испанците и 5,6 за неиспанците.

Глюкозна чувствителност на първа фаза (σ 1, компонент на динамична секреция) и втора фаза (σ 2, компонент на статична секреция) секреция на инсулин сред юноши със затлъстяване NGT, IFG, IGT и IFG/IGT. (* P = 0,004 IFG спрямо NGT; ** P = 0,04 IGT срещу NGT; *** P = 0,0001 IFG/IGT срещу NGT; ♦ P = 0,02 IGT срещу NGT).

Връзката между инсулиновата чувствителност и секрецията се описва чрез хиперболична функция, което предполага, че цикълът на обратна връзка управлява взаимодействието между β-клетките и периферната тъкан (18). По този начин, когато инсулиновата чувствителност намалява, секрецията на инсулин се увеличава, за да остане нормален глюкозният толеранс. Това равновесие се описва количествено чрез „индекса на разположение“ (DI), който е продукт на инсулиновата чувствителност и функцията на β-клетките и следователно може да се счита за индекс на β-клетъчната функция, претеглена от инсулиновата чувствителност (18). Изследвания, проведени при възрастни популации (19), показват, че DI е не само мярка за идентифициране на субекти с лоша функция на β-клетките, но и силен предиктор за развитието на диабет тип 2. Всъщност, както ще обсъдим по-нататък, преди това демонстрирахме в надлъжно проучване (20), че затлъстелите деца, които преминават към IGT, показват по-ниски стойности на DI от тези, които не изпитват влошаване на глюкозния толеранс.

Надлъжни проучвания.

За да оценим еволюцията на β-клетката, ние проследихме надлъжно група затлъстели юноши с NGT и повторихме серийния орален глюкозен толеранс за период от ~ 3 години (20). Трябва да отбележим, че установихме, че онези юноши, които са прогресирали до IGT, имат по-ниска β-клетъчна функция на изходно ниво от тези непрогресори (фиг. 2А), както е показано от глюкозната β-клетъчна реакция (responsd), измерена чрез орален минимален модел ( 21). Освен това, развитието на IGT се характеризира с прогресивен спад в DI (фиг. 2Б). По този начин тези, които са прогресирали до IGT, имат сравнително по-лоша функция на β-клетките на изходно ниво, което предполага, че ранният дефект на β-клетъчната функция може да е в основата на развитието на IGT и евентуално диабет тип 2 при затлъстяла младост (20).

A: Изходни стойности на динамичната β-клетъчна реакция (Φd) при субекти, поддържащи NGT (непрогресори [NP]) и при субекти, които са развили IGT (прогресори [P]) (P = 0,04). B: Промени в стойностите на DI според промените в глюкозния толеранс в продължение на приблизително 30 месеца. Субектите, които са развили IGT (прогресори), са имали прогресивен спад на общата функция на β-клетките, както се оценява от DI. OGTT, орален тест за глюкозен толеранс. * P = 0,04.

Тези данни предполагат наличието на съществуващ риск от β-клетъчна дисфункция при затлъстели юноши с NGT. Ранното идентифициране на маркери на β-клетъчна дисфункция при затлъстели юноши с NGT може да бъде от решаващо значение за профилактиката на диабета при младежите.

Инсулинова резистентност

Въпреки че патофизиологичният механизъм на диабет тип 2 не е напълно разбран, ясно е, че инсулиновата резистентност играе важна роля в неговото развитие. Доказателство за това идват от напречни и надлъжни проучвания, които показват, че инсулиновата резистентност се появява 10–20 години преди началото на заболяването и че тя е най-добрият предсказващ признак дали дадено лице по-късно ще стане диабетик (22).

В допълнение, инсулиновата резистентност, като поставя повишено търсене на β-клетката към хиперсекретен инсулин, влияе върху прогресиращата β-клетъчна недостатъчност на диабет тип 2 (5). Точните механизми, чрез които инсулиновата резистентност води до β-клетъчна недостатъчност остават неизвестни, но възможната хипотеза е, че причината за инсулиновата резистентност е пряко отговорна и за β-клетъчната недостатъчност (т.е. липотоксичност) (5, 14).

Затлъстяването е най-важната причина за развитието на инсулинова резистентност и е доказано, че критичната детерминанта на инсулиновата чувствителност не е степента на затлъстяване сама по себе си, а разпределението на разпределението на мазнините (6). В предишно проучване от нашата група (6) ние демонстрирахме, че затлъстелите юноши с IGT са били по-устойчиви на инсулин от тези с NGT въпреки сходната степен на затлъстяване. Фенотипът на пациенти с IGT се характеризира с повишено вътремиоцелуларно съдържание на липиди (IMCL) и с повишено висцерално и намалено отлагане на подкожна мазнина. Всъщност IMCL и висцералният липид са били положително свързани с 2-часовата плазмена глюкоза и обратно свързани с изхвърлянето на глюкозата и неоксидативния метаболизъм на глюкозата (6).

Ролята на IMCL в модулирането на инсулиновата чувствителност е добре установена както при възрастни (23), така и при деца (6,24). Petersen et al. (23) показват увеличение на IMCL при потомството на пациенти с диабет тип 2 и обратна корелация между инсулиновата резистентност и IMCL. В предишни проучвания от нашата група (6,24) наблюдаваме връзка между IMCL и инсулиновата резистентност при деца с преддиабет (6) и силна обратна връзка между IMCL и адипонектин (24) при затлъстели деца и юноши.

В допълнение към увеличаването на IMCL, има достатъчно доказателства, които показват, че натрупването на висцерална мазнина е свързано с нарушено действие на инсулина при затлъстелите педиатрични популации. Въпреки че противоречията остават относно приноса на висцералните и подкожните мазнини за развитието на инсулинова резистентност (25), предишно проучване на Cruz et al. (26) показват пряко въздействие на натрупването на висцерални мазнини върху инсулиновата чувствителност и секреция, независимо от общото телесно затлъстяване, при деца със затлъстяване с фамилна анамнеза за диабет тип 2. В действителност, чрез стратифициране на мултиетническа кохорта от затлъстели юноши на тертили, базирани на дела на висцералната мастна тъкан в корема (съотношение висцерална/подкожна мазнина), наблюдаваме значително увеличение на 2-часовата резистентност към глюкоза и инсулин (оценка на модела на хомеостазата) и намаляване при инсулинова чувствителност (индекс на Matsuda) при затлъстели юноши с висок дял на висцералната мастна тъкан и относително ниска подкожна мастна тъкан в корема (25).

Тези открития показват, че юношите, изложени на риск от развитие на промени в метаболизма на глюкозата, не са непременно най-тежко затлъстели, но се характеризират с неблагоприятен профил на липидно разпределение.

Въпреки доказаната връзка между IMCL, висцерална мастна тъкан и метаболитна дисфункция, отлагането на маточна мастна тъкан в черния дроб се очертава като най-важният маркер на инсулиновата резистентност и нарушената регулация на глюкозата при възрастни (27), както и при затлъстела педиатрична популация (28).

Въпреки че остава неясно дали чернодробната стеатоза е следствие или причина за нарушения в инсулиновата чувствителност, наличието на стеатоза е важен маркер за мултиорганна инсулинова резистентност (29); освен това инсулиновата резистентност е пряко свързана с процента на чернодробните мазнини (29).

Преди това съобщавахме, че повишаването на нивата на аланин трансаминаза при затлъстели деца и юноши е свързано с влошаване на инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс (30). Освен това са установени анормални нива на аланин трансаминаза при деца с диабет тип 2 (31).

За да разберем потенциалната роля на мастния черен дроб при появата на диабет тип 2 при затлъстели младежи, наскоро оценихме дали тежестта на чернодробната стеатоза влияе върху наличието на нарушена регулация на глюкозния метаболизъм в мултиетнична кохорта от затлъстели юноши (28). Независимо от затлъстяването, тежестта на затлъстяването на черния дроб е свързана с наличието на преддиабетни състояния (IGT и IFG/IGT) и чернодробната стеатоза, независимо, предсказва преддиабет при затлъстели юноши. В допълнение, успоредно с тежестта на чернодробната стеатоза, се наблюдава значително намаляване на инсулиновата чувствителност и увреждане на функцията на β-клетките (оценено чрез използване на DI) (Фиг. 3) (28).

Съдържание на чернодробни мазнини и увреждане на инсулиновата чувствителност и функцията на β-клетките при затлъстели деца и юноши. Индексът на чувствителност към цялото тяло към инсулин (WBISI) намалява (P = 0,007) при ниски (средно 0,7%), умерено (средно 4,5%) и високо (средно 28,8%) съдържание на чернодробни мазнини (%). Инсулиногенният индекс (IGI) има тенденция да бъде по-висок (P = 0,05), а DI има тенденция да бъде по-нисък (P = 0,05) във високия тертил в сравнение с ниския тертил.

Тези открития предполагат, че натрупването на мазнини в черния дроб е силен рисков фактор за диабет тип 2 и ранното му идентифициране е от решаващо значение за предотвратяване на развитието на метаболитни усложнения при младежите.

ЕСТЕСТВЕНА ИСТОРИЯ НА ДИАБЕТ НА ТИП 2

Преходът от преддиабет към диабет тип 2 при възрастни обикновено е постепенно явление, което се случва в рамките на 5–10 години (32). Следователно ранното представяне на диабет тип 2 при младите хора увеличава възможността за ускорен процес в детската възраст в сравнение с възрастните, като по този начин съкращава времето за преход между IGT и диабет тип 2. Всъщност интересен доклад на Gungor and Arslanian (33) предполага, че въпреки относително силната първоначална секреция на инсулин, влошаването на функцията на β-клетките при младежи с диабет тип 2 е по-ускорено ((15% годишно) от наблюдаваното в възрастни.

За да изучим естествената история на IGT при младите хора, ние надлъжно проследихме 117 деца и юноши със затлъстяване (84 с NGT и 33 с IGT) (32). Тези с IGT показват смесена картина: 45,5% се превръщат в NGT, 30,3% остават IGT, а 8% прогресират в диабет. Трябва да се отбележи, че темпото на прогресиране беше забележително бързо - само 21 месеца. Факторите, свързани с прехода на глюкозната категория, са забележимо повишаване на теглото, дълбока инсулинова резистентност в началото и намалена секреция на инсулин от първа фаза в началото (32). Тези данни илюстрират значението на вариациите в наддаването на тегло върху промените в глюкозния толеранс при детско затлъстяване. Децата, които са прогресирали от NGT към IGT, са имали най-голямо увеличение на телесното тегло, а пациентите с IGT, които са преминали обратно към NGT, са имали минимално увеличение на телесното тегло и намаляване на BMI Z-score (32), което подчертава, че спирането на наддаването на тегло, а не непременно загуба на тегло, може да е достатъчна, за да се предотврати допълнително влошаване на глюкозния толеранс.

Наблюдаваното бързо прогресиране на промените в глюкозната хомеостаза в педиатричната възраст подчертава значението на фокусирането на вниманието върху най-ранните стадии на заболяването преди появата на каквито и да било промени в глюкозния толеранс. В допълнение, бързият темп на развитие на диабет тип 2, който се задвижва от бързия отказ на функцията на β-клетките, би предполагал доста по-агресивен ход в развитието на болестта, отколкото обикновено се наблюдава в зряла възраст. Това предполага, че трябва да се приложи ранна интервенция, дори преди да се установят преддиабетните условия, за да се предотврати по-нататъшно намаляване на функцията на β-клетките.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Нарастващият брой на затлъстелите деца и юноши, засегнати от диабет тип 2, и бързото развитие на дисрегулация на глюкозната хомеостаза в тази възрастова група обясняват защо диабетът тип 2 се превръща в един от най-важните проблеми на общественото здраве.

Следователно идентифицирането на затлъстели деца в риск от диабет тип 2 е от първостепенно значение, за да се прекъсне прогресията му и свързаните с диабета сърдечно-съдови усложнения в тази възрастова група.

Благодарности

Това проучване бе подкрепено от безвъзмездни средства от Националните здравни институти (NIH) (R01-HD40787, R01-HD28016 и K24-HD01464 към SC) и от CTSA Grant Number UL1RR0249139 от Националния център за изследователски ресурси (NCRR), компонент на NIH. Съдържанието на тази статия е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на NCRR или NIH.

Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Благодарни сме на всички подрастващи, участвали в проучванията, и на медицинските сестри за отличните грижи, предоставени на нашите субекти.

Бележки под линия

Тази публикация се основава на презентациите на 3-тия Световен конгрес за противоречия към консенсуса при диабет, затлъстяване и хипертония (CODHy). Конгресът и публикуването на това допълнение станаха възможни отчасти чрез неограничени образователни стипендии от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic и Pfizer.