Тъй като бъбречно и чернодробно увредените често не са включени в клинични изпитвания, схемите на лечение за тези популации могат да бъдат предизвикателни.
Всяка човешка тъкан има потенциал да метаболизира наркотици. Безопасната употреба на лекарства обаче обикновено е най-зависима от състоянието на бъбреците и черния дроб на пациентите. Органната дисфункция може да намали екскрецията на лекарството или лекарствения метаболит във фази 1 или фаза 2 реакции на метаболизъм на лекарството (вж. Таблицата), което води до натрупване и потенциална токсичност.
Когато се оценява дали да се предпише лекарство, основното съединение не е единствената грижа; някои чернодробно намалени лекарствени метаболити се екскретират през бъбреците. Бъбречната и чернодробната недостатъчност са доста различни, но имат поне 3 общи черти - те нарастват честотата с напредване на възрастта, едната може да доведе до другата и често предизвикват предписващите, когато е показана медикаментозна терапия. 3
Лекарствен метаболизъм
FDA одобри много лекарства с малко фармакокинетична (PK)/фармакодинамична (PD) информация при тези специални популации пациенти. При пациенти с органна дисфункция специфично предизвикателство е използването на нови - и потенциално по-добри или целенасочени - фармакологични средства при пациенти с органна дисфункция. Събирането на данни за органна дисфункция традиционно е постмаркетингова функция. 4,5
Когато липсват реални данни, предписващите могат да наблюдават серумни концентрации на лекарства, за да постигнат целеви терапевтични граници; това се нарича фармакологично управлявано дозиране. Ако фармакологично управляваното дозиране е невъзможно, някои клиницисти считат емпирично; те удължават интервалите на дозиране, намаляват дозите или и двете, за да се избегне излишната експозиция на лекарството. Емпиричното дозиране създава някои загадки. Намаляването на дозите за предотвратяване на прекомерна токсичност може също да създаде риск от неоптимално лечение. 4,5
Бъбречна дисфункция
Ролята на бъбреците в нормалната физиология е отделителна, биосинтетична и метаболитна. Приблизително 1 на 8 възрастни американци има хронично бъбречно заболяване (ХБН) и около 2% от тези пациенти са в терминален краен стадий на бъбречно заболяване. 6,7 Безшумен до късните си стадии, ХБН често не се диагностицира, докато симптоматичната бъбречна недостатъчност заплаши.
Обикновено ранните до умерени пациенти с ХБН са относително стабилни, въпреки че бъбречната функция непрекъснато намалява. Лекарството ПК може да бъде повлияно от:
- променения метаболитен капацитет на бъбреците,
- променена бъбречна екскреция в съответствие с променен бъбречен кръвен поток, или
- производство на нефротоксични съединения.
Бъбречната дисфункция причинява каскада от патологични и физиологични промени във всяка органна система; един значителен ефект е намаленият чернодробен клирънс на лекарства. При ХБН генната експресия намалява и циркулиращите уремични токсини модифицират активността на CYP450. ХБН може също да намали чернодробните метаболитни реакции фаза 2, 2,3 и също така да потисне ензимните дейности на фаза 2, като глюкурониране и ацетилиране. 8,9
ХБН може да повлияе на абсорбцията на лекарството, свързването с плазмените протеини и разпределението на лекарството в органи, различни от бъбреците или черния дроб. Въпреки че механизмът е неясен, знаем, че тъй като бъбреците отказват, ключовите стомашно-чревни (GI) и бъбречните ензимни системи се инхибират и променят някои метаболизми на лекарствата. 10-12 ХБН може да намали стомашно-чревния P-гликопротеин, като по този начин намалява метаболизма на първо преминаване или екскрецията на лекарството и увеличава бионаличността на лекарството. CKD също намалява експресията на GI ген, регулирайки надолу чревния CYP450. 1,2 С напредването на бъбречното увреждане от леко до умерено или тежко тези промени стават по-изразени. 1,2,13
Измерване на бъбречна недостатъчност
Няколко метода се използват за оценка на степента на бъбречната функция. Директното измерване използва инсулинов клирънс или маркери за екзогенна филтрация и обикновено не се предлага клинично. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) е сурогатен маркер за елиминиране на бъбречното лекарство. Формулите могат да оценят GFR при повечето пациенти. Серумният креатинин (SCr) може да се използва за диференциране на степента на бъбречна функция и за оценка на намаляването на дозата на някои лекарства; измерването на SCr има някои ограничения въз основа на формулата, използвана за оценката му. 14,15
Клиницистите са опитали повече от 25 формули за оценка на бъбречната функция, използвайки нива на SCr, но много от тях са твърде объркани за клинична употреба. Националната бъбречна фондация на Съединените щати препоръчва използването на формулата Cockcroft and Gault (C&G) или модифицирането на диетата при бъбречни заболявания (MDRD; разработена през 1999 г.). 16-18 И двете формули използват SCr, възраст и пол за оценка на бъбречния клирънс. Формулата C&G е по-кратка, по-лесна за използване и се използва по-дълго (от 1976 г.). Уравнението MDRD може да бъде коригирано, за да се подобри неговата точност при афроамерикански пациенти. 19-21
За да се избегнат подводните камъни, доставчиците на здравни услуги могат да измерват креатининовия клирънс (CrCl) чрез 24-часово събиране на урина. CrCl фактори в вариациите на мускулната маса, които влияят върху генерирането на креатинин, но може да надцени GFR, тъй като бъбреците отделят креатинин в допълнение към филтрирането му. Събирането на урина, бързата обработка и анализът също могат да бъдат тромави в клиничната обстановка. 14,15
Точността - не оценката - е от решаващо значение при лекарства с ниски терапевтични показатели. Клиницистите не трябва да използват C&G за оценка на дозите, ако неправилна доза може да застраши живота на пациента или е наличен по-точен тест. MDRD е по-точен от C&G, въпреки че има ограничения. 18 Много онлайн версии на тези формули са на разположение, за да „правят математиката“ за клиницистите.
Чернодробно заболяване
Чернодробно заболяване може да промени PK или PD. Чернодробното увреждане може да причини натрупване на лекарство или по-рядко да предотврати образуването на активен метаболит (припомнете си, че реакциите от фаза 1 често произвеждат активен метаболит). Пациентите с чернодробна дисфункция обикновено са по-малко стабилни от тези с CRF. Обикновено чернодробната функция непрекъснато намалява, но може да го направи бързо.
- Чернодробната дисфункция обикновено се проявява в различни клинични модели: Хепатоцелуларно заболяване - често свързано с вирусен хепатит или алкохолно чернодробно заболяване; се проявява като увреждане на черния дроб, възпаление и некроза.
- Холестатично заболяване - свързано с камъни в жлъчката, злокачествена обструкция, първична билиарна цироза, излагане на определени лекарства; се проявява като инхибиране на жлъчния поток.
- Смесеният модел на заболяването смесва хепатоцелуларно и холестатично увреждане и често се причинява от наркотици. 22.
Трябва да се отбележи, че чернодробните заболявания понякога могат да променят бъбречната функция, което води до натрупване на лекарства/метаболити, дори ако те не се елиминират чернодробно. 25,26
Изследователите са се опитали да установят надеждни лабораторни мерки за чернодробната функция. Те също така са разгледали асцит, енцефалопатия, хранителен статус, периферен оток и хистологични доказателства за фиброза. Нито едно измерване или клъстер от измервания не оценява в достатъчна степен ефекта на чернодробното увреждане върху ПК и/или PD на лекарството при пациенти с индивидуална терапия. 23,27 Това води до разчитане на клинични проучвания, наблюдение и хипотетично титриране на дозата.
Много клиницисти използват Класификацията на чернодробната дисфункция на Child-Pugh за стадий на заболяването и предлагат прогноза. Той включва комбинация от 3 маркера за синтез/елиминиране (т.е. протромбиново време, ниво на албумин, ниво на билирубин) и 2 клинични характеристики (т.е. наличие на асцит, енцефалопатия) и може да даде обща картина на чернодробното здраве на пациента, но има някои ограничения. 28,29
Дори ако ПК на даден агент е непроменен при нарушена функция на органи, пациентите с чернодробно или бъбречно заболяване все още могат да изпитват повишена чувствителност към специфични лекарства. Например:
- ниският серумен албумин може да създаде по-висока свободна фракция на лекарството, увеличавайки токсичността на агента
- повишената анемия, причинена от бъбречна дисфункция, може да намали резерва на костния мозък и да причини по-голяма вероятност за токсичност. 23,27
Управлението на лекарствен режим за пациенти с нарушена бъбречна и чернодробна функция е предизвикателство. В исторически план тези пациенти са били слабо представени в повечето клинични проучвания за разработване на лекарства и това затруднява дозирането. Клиницистите често смятат, че пациентите с органна дисфункция са твърде крехки, за да понасят лекарствената терапия, или са изложени на висок риск от нежелани събития или свързана с лекарството токсичност. Това може и да не е така.
FDA сега насърчава фармацевтичните фирми да тестват нови лекарства при пациенти с органно увреждане, когато е подходящо. 4,5 Най-важното е, че предписващите лекарства и фармацевтите трябва да признаят, че полиорганното увреждане е възможно и вероятно с напредването на тези състояния.
Таблица 2: Ненадеждни условия за уравнения на Cockcroft – Gault и MDRD
| • Консумирайте вегетариански или високо протеинови диети |
| • Вземете креатинин или аминокиселинни добавки |
| • са изключително големи или малки |
| • са диагностицирани със състояния, засягащи скелетните мускули, напр. Кахексия, висока мускулна маса, саркопения, параплегия или ампутирани |
| • Представители ли са на населението, в което уравненията не са валидирани, например деца, малки малцинствени популации |
| • Дали са зависими от диализа или имат остри промени в бъбреците |
Таблица 3: Етиологии на чернодробните заболявания
| Абсцес |
| Злоупотребата с алкохол |
| Автоимунно заболяване |
| Обструкция на жлъчните пътища |
| Синдром на Budd-Chiari |
| Ракове, тумори и кисти |
| Лекарства (частично изброени по-долу) и токсини: Предозиране на ацетаминофен Алфа-метилдопа Амиодарон Анаболни стероиди Антиконвулсанти Антидиабетни средства Химиотерапия при рак Естрогени Халотан Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини) Изониазид (INH) Метотрексат Фенитоин Фенотиазини Валпроева киселина |
| Хепатитна инфекция |
| Наследствени генетични отклонения (първична хемохроматоза, дефицит на алфа-1-антитрипсин, Болест на Уилсън, вродени нарушения на метаболизма на билирубина, синдром на Gilbert) |
| Исхемичен хепатит |
| Възпаление на панкреаса |
Г-жа Уик е гост-професор в Училището по фармация на Университета на Кънектикът и клиничен писател на свободна практика.
Препратки:
1. Donelli MG, Zucchetti M, Munzone E, et al. Фармакокинетика на противоракови средства при пациенти с нарушена чернодробна функция. Eur J Рак. 1998; 34: 33-46.
2. Sun H, Frassetto L, Benet LZ. Ефекти на бъбречната недостатъчност върху лекарствения транспорт и метаболизма. Pharmacol Ther. 2006; 109: 1-11.
3. Pichette V, Leblond FA. Лекарствен метаболизъм при хронична бъбречна недостатъчност. Curr Drug Metab. 2003; 4: 91-103.
4. Американска администрация по храните и лекарствата. Ръководство за индустриално нараняване на черния дроб: Предпродажбена клинична оценка. Достъпно на www.fda.gov/…oryInformation/Guidances/UCM174090.pdf. Достъп до 23 март 2012 г.
5. Американска администрация по храните и лекарствата. Ръководство за индустриална фармакокинетика при пациенти с нарушена бъбречна функция - дизайн на проучването, анализ на данните и въздействие върху дозирането и етикетирането. Достъпно на www.fda.gov/…/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory. Достъп до 23 март 2012 г.
6. Национална бъбречна фондация. K/DOQI Насоки за клинична практика за хронично бъбречно заболяване: оценка, класификация и стратификация. Достъпно на http://www.kidney.org/Professionals/Kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm. Достъп до 23 март 2012 г.
7. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Разпространение на хронично бъбречно заболяване и намалена бъбречна функция при възрастното население на САЩ: Трето национално проучване за здравни и хранителни изследвания. Am J Kidney Dis. 2003; 41: 1-12.
8. Uchida N, Kurata N, Shimada K, et al. Промени в чернодробните микрозомални окислителни лекарства, метаболизиращи ензими при плъхове с хронична бъбречна недостатъчност (CRF) чрез частична нефректомия. Jpn J Pharmacol. 1995; 68: 431-9.
9. Leblond F, Guévin C, Demers C, Pellerin I, Gascon-Barré M, Pichette V. Намаляване на регулацията на чернодробния цитохром P450 при хронична бъбречна недостатъчност. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 326-32.
10. Martin DE, Chapelsky MC, Ilson B, et al. Фармакокинетика и свързване на епросартан с протеини при здрави доброволци и при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане. J Clin Pharmacol. 1998; 38: 129-37.
11. Kovacs SJ, Tenero DM, Martin DE, Ilson BE, Jorkasky DK. Фармакокинетика и свързване на белтъците на епросартан при пациенти, зависими от хемодиализа с краен стадий на бъбречно заболяване. Фармакотерапия. 1999; 19: 612-9.
12. McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Предклинична и клинична фармакология на розувастатин, нов инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза. Am J Cardiol. 2001; 87: 28B-32B.
13. Touchette MA, Slaughter RL. Ефектът на бъбречната недостатъчност върху чернодробния клирънс на лекарството. DICP. 1991; 25: 1214-24.
14. Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Предписване на лекарства при бъбречна недостатъчност: Насоки за дозиране за възрастни (ed 4). Филаделфия, Пенсилвания, Американски колеж по лекари - Американско общество по вътрешни болести, 1999.
15. Kasiske BL, Keane WF. Лабораторна оценка на бъбречно заболяване: Клирънс, анализ на урината и бъбречна биопсия. В: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner & Rector’s The Bidney. 6-то изд. Филаделфия, Пенсилвания: WB Saunders; 2000: 1129-70.
16. Cockcroft DW, Gault MH. Предсказване на креатининовия клирънс от серумния креатинин. Нефрон. 1976; 16: 31-41.
17. Национална бъбречна фондация. K/DOQI насоки за клинична практика за бъбречни заболявания: оценка, класификация и стратификация. Инициатива за качество на резултатите от бъбречно заболяване. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl. 1): S1-S266.
18. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. По-точен метод за оценка на скоростта на гломерулна филтрация от серумен креатинин: Ново уравнение за прогнозиране. Ann Intern Med. 1999; 130: 461-70.
19. Stevens L, Coresh J, Greene T, et al. Оценка на бъбречната функция - измерена и изчислена скорост на гломерулна филтрация. N Engl J Med. 2006; 354: 2473–83.
20. Работната група за консенсус по австралийския креатинин. Хронично бъбречно заболяване и автоматично докладване на прогнозната скорост на гломерулна филтрация: Позиция. Med J Aust. 2005; 183: 138–41.
21. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. По-точен метод за оценка на скоростта на гломерулна филтрация от серумен креатинин: Ново уравнение за прогнозиране. Ann Intern Med. 1999; 130: 461–70.
22. Егорин М. Ефектите на дисфункцията на органите върху дозирането на лекарства. Clin Adv Hematol Oncol. 2006; 4: 116-8.
23. Lee WM, Seremba E. Етиологии на острата чернодробна недостатъчност. Curr Opin Crit Care. 2008; 14: 198-201.
24. Лий WM. Етиологии на острата чернодробна недостатъчност. Semin Liver Dis. 2008; 28: 142-52.
25. Егорин М. Ефектите на дисфункцията на органите върху дозирането на лекарства. Clin Adv Hematol Oncol. 2006; 4: 116-8.
26. Mano MS, Cassidy J, Canney P. Чернодробни метастази от рак на гърдата: Управление на пациенти със значителна чернодробна дисфункция. Cancer Treat Rev. 2005; 31: 35-48.
27. Ghobrial IM, Wolf RC, Pereira DL, et al. Терапевтични възможности при пациенти с лимфом и тежка чернодробна дисфункция. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 169-175.
28. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. Модел за прогнозиране на оцеляването при пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване. Хепатология. 2001; 33: 464-470.
29. Дете CG, Turcotte JG. Хирургия и портална хипертония. В: Child CG, изд. Черният дроб и порталната хипертония. Филаделфия, Пенсилвания: Сондърс; 1964: 50-64.
30. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Трансекция на хранопровода при кървящи варикози на хранопровода. Br J Surg. 1973; 60: 648-52.
31. Анонимен. Пациентът, лекарството и бъбреците. Drug Ther Bull. 2006; 44: 89–95.
- Безалкохолна мастна чернодробна болест при пациенти със затлъстяване - пълен текст
- Интервенция за физическа активност за пациенти без диабет с безалкохолно мастно чернодробно заболяване a
- ФАКТОРИ НА РИСКА НА ЕРЕКТИЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС СЪРЦЕВО-СЪДИЧНИ БОЛЕСТИ
- Нова употреба за перорално лечение с глутатион на Институт по метагеника на безалкохолни мастни чернодробни заболявания
- Продължителното хранене с високо съдържание на мазнини насърчава безалкохолната мастна чернодробна болест и променя червата