Резюме

ОБЕКТИВЕН Известно е, че приложението на лептин директно модулира функцията на бета-клетките на панкреаса при модели на гризачи с дефицит на лептин. Липсват обаче проучвания при хора, изследващи ефектите от прилагането на лептин върху функцията на β-клетките. В това проучване изследвахме ефектите (16–20 седмици) на заместването на лептин върху функцията на β-клетките при пациенти с липодистрофия.

ефекти

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА В проспективно, отворено, в момента продължаващо проучване, ние изследвахме ефектите от заместването на лептина върху функцията на β-клетки при 13 пациенти с вродена или придобита липодистрофия. Скоростта на секреция на инсулин (ISR) се изчислява чрез деконволюция на С-пептид от плазмените нива на глюкоза и С-пептид, измерени по време на перорални тестове за толерантност към глюкоза (OGTT), проведени в изходно ниво и след 16–20 седмици на заместване на лептина. Чувствителността на β-клетките към глюкоза и чувствителността към скоростта бяха оценени чрез математическо моделиране на OGTT.

РЕЗУЛТАТИ След терапия с лептин се наблюдава значително намаляване на триглицеридите, свободните мастни киселини и нивата на гликозилиран хемоглобин (А1С). Пациентите с липодистрофия имат ISR на гладно и стимулирани с глюкоза. Въпреки това, терапията с лептин няма значителен ефект върху ISR на гладно, общата секреция на инсулин по време на OGTT, чувствителността на β-клетъчната глюкоза, чувствителността към скоростта или инсулиновия клирънс.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ За разлика от супресивните ефекти на лептина върху β-клетъчната функция при гризачи, 16–20-седмичното лечение с лептин при пациенти с липодистрофия не повлиява значително секрецията на инсулин или β-клетъчната функция при хора с дефицит на лептин с липодистрофия.

Въведение

Лептинът, получен от адипоцити хормон, повлиява хомеостазата на глюкозата отчасти, като директно модулира функцията на бета-клетките на панкреаса (1–3). Системната инфузия на лептин рязко намалява секрецията на инсулин и влошава толерантността към глюкозата при гризачи (4). Загубата на тези супресивни действия на лептина при мишки със селективно отсъствие на лептинови рецептори в панкреаса води до хиперинсулинемия на гладно и повишена реакция към стимулирана от глюкоза и инкретин секреция на инсулин (5-7). Тези открития доведоха до някои спекулации, че намалената реакция на β-клетките на панкреаса към негативните ефекти на лептина отчасти допринася за хиперинсулинемията, типично наблюдавана при затлъстяване (4,7,8). Не е ясно обаче дали лептинът влияе отрицателно върху функцията на β-клетките при хората.

Липодистрофията, характеризираща се със селективен дефицит на мастна тъкан, е хиполептинемично състояние, свързано с хиперинсулинемия, тежка инсулинова резистентност, непоносимост към глюкоза и дислипидемия (1). Заместването на лептин при пациенти с липодистрофия отслабва инсулиновата резистентност, хиперинсулинемия и хипергликемия (1,9,10). Въпреки че секрецията на инсулин не е била оценена в тези проучвания, намаляването на нивата на инсулин (гладно и индуцирано глюкоза) се дължи на подобрения в инсулиновата чувствителност (11,12). Самотно проучване съобщава за ефектите от заместването на лептина върху секрецията на инсулин при възрастен мъж с генетично недостиг на лептин (13). При този пациент секрецията на инсулин, но не и чувствителността към инсулин, се е увеличила седмицата след заместването на лептина. С изключение на този единствен доклад, ние не знаем за проучвания, изследващи краткосрочните ефекти на заместването на лептин върху функцията на β-клетките. За тази цел докладваме ранните ефекти на краткосрочното (16–20 седмици) прилагане на метрелептин (аналог на човешкия лептин) върху β-клетъчната функция при пациенти с липодистрофия.

Изследователски дизайн и методи

Дизайн на изследване и учебни предмети

Протоколът за изследването (стартиран през юли 2000 г.) е одобрен от институционалния съвет за преглед на Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания. Писмено информирано съгласие е получено от всички субекти или техния законен настойник, а съгласието е получено от участници под 18-годишна възраст. Пациентите са от САЩ и редица други страни в Европа, Азия, Близкия изток и Южна Америка. Изследваните субекти, докладвани тук, са от отворено, проспективно, продължаващо в момента проучване, изследващо дългосрочната безопасност и клиничните ефекти от лечението с метрелептин при пациенти с вродена или придобита липодистрофия (9,11,12). Пациенти с ХИВ-асоциирана липодистрофия не са проучени в този протокол. Обосновката, критериите за включване и дизайнът на изследването са описани по-рано (9,11). Критериите за включване за заместване на лептин включват хиполептинемия (Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец
  • Изтеглете powerpoint

Клинични характеристики и метаболитни параметри преди и след заместване на лептин при пациенти с липодистрофия

Заместителна терапия с лептин

Началната доза метрелептин се основава на теглото, пола и възрастта, а последващите корекции на дозата се основават на индивидуалните метаболитни отговори на пациентите. Средната дневна доза метрелептин в края на 16–20 седмици е била 4,19 ± 1,87 mg (средно ± SD). Както се очаква, нивата на лептин се повишават значително с терапията (Таблица 1).

Ефекти от заместването на лептин върху метаболитни параметри, инсулинова чувствителност и инсулинова секреция

Заместването на лептин е свързано със значително намаляване на нивата на общия холестерол, LDL, триглицеридите и FFA без промяна в нивата на HDL (Таблица 1). След терапията с лептин нивата на А1С са значително по-ниски, но стойностите на глюкозата и инсулина на гладно и 2-часовите стойности след OGTT не се различават от изходното ниво (Таблица 1). Въпреки това, площта под кривата за глюкоза (AUCg) по време на OGTT е била по-ниска след терапия с лептин (1,816 ± 731 срещу 2,063 ± 598 mmol ⋅ L ⋅ 180 минути, P = 0,02). Сурогатните мерки за инсулинова чувствителност, OGIS и ISI, не са модулирани значително, но са склонни да се увеличават (~ 25%) с заместване на лептин (Таблица 1). Тези промени в инсулиновата чувствителност и по-ниската AUC на глюкозата обясняват частично ефектите на лептина върху A1C.

Инсулинова секреция и β-клетъчна глюкозна чувствителност при пациенти с липодистрофия преди и след заместване на лептин. ISR на гладно (A), общата продукция на инсулин след перорално натоварване с глюкоза (B) и получена от модела реакция на дозата между ISR и плазмената концентрация на глюкоза (C). Значимостта на промените в измерванията на β-клетъчната функция (постлептин минус изходни стойности) в панели A и B се изчислява чрез еднопосочен ANCOVA, коригиран за възрастта, стойността на зависимата променлива в изходното ниво и промените в OGIS. ISR в панел C бяха сравнени с помощта на двупосочна ANOVA. NS, незначително. ○, вродена генерализирана липодистрофия; ◇, придобита генерализирана липодистрофия; ●, фамилна частична липодистрофия; ♦, придобита частична липодистрофия.

Ефекти на заместването с лептин върху изчистването на инсулина

Базалният инсулинов клирънс (ISR на гладно/инсулин на гладно) и OGTT-инсулинов клирънс (инкрементални AUC на ISR/инкрементални AUC на инсулинови концентрации) са измерени преди и след терапията с лептин. Преди терапията с лептин, нивата на базовия инсулинов клирънс са били сходни при пациенти с частична (1,99 ± 0,76 L/min/m 2) и генерализирана (1,66 ± 0,33 L/min/m 2) липодистрофия. Скоростта на клирънс на OGTT-инсулин обаче е значително по-висока при пациенти с частична липодистрофия (1,25 ± 0,33 срещу 0,80 ± 0,25 L/min/m 2, P = 0,02). В общата кохорта лечението с лептин не е имало значим ефект върху базалния (след спрямо: 1.97 ± 1.04 срещу 1.81 ± 0.57 L/min/m 2, P = 0.62) или OGTT-инсулинов клирънс (1.12 ± 0.39 спрямо 1.00 ± 0,36 L/min/m 2, P = 0,39). Липсата на лептинови ефекти върху инсулиновия клирънс е подобна при пациенти с частична и генерализирана липодистрофия.

Заключения

В настоящото проучване заместителната терапия с лептин няма значително влияние върху функцията на β-клетките при пациенти с липодистрофия, лекувани в продължение на 16–20 седмици. Ефектът на лептина върху функцията на човешките β-клетки и секрецията на инсулин не е подробно проучен. В този контекст резултатите от нашето проучване показват, че за разлика от потискащите ефекти на лептина върху секрецията на инсулин, наблюдавани последователно при проучвания при животни и in vitro, заместването на лептин не намалява повишената секреция на инсулин, наблюдавано при тези пациенти.

Заместването на лептин при пациенти с липодистрофия е свързано с намаляване на нивата на инсулин на гладно и след перорално натоварване с глюкоза след 12 месеца (11,12). Намаляването на нивата на инсулин се дължи на подобрения в гликемията и инсулиновата чувствителност. За разлика от това, в друго проучване средните серумни нива на инсулин след OGTT остават непроменени при пациенти с вродена генерализирана липодистрофия (n = 5) и се увеличават при придобита генерализирана липодистрофия (n = 2) въпреки подобренията в инсулиновата чувствителност и гликемията след 4 месеца от заместване на лептин (16). Инсулиновата секреция при един възрастен мъж с дефицит на генетично лептин се определя чрез деконволюция на нивата на С-пептида, получени по време на хранене (13). През първата седмица след заместване на лептина амплитудата на секрецията на С-пептид беше по-висока. Чернодробната екстракция на инсулин обаче се увеличава едновременно, което води до по-ниски периферни нива на инсулин (с ~ 20%). След 18 и 24 месеца терапия с лептин секрецията на инсулин беше намалена заедно с подобрения в инсулиновата чувствителност.

Нашите резултати са в противоречие с резултатите от проучвания в клетъчна култура и животни. Лептиновите рецептори се експресират в човешките островчета и медиират инхибиторните действия на лептина върху секрецията на инсулин в β-клетки in vitro (4,8). Лептинът хиперполяризира β-клетките чрез отваряне на KATP канали, намалява вътреклетъчните нива на калций и ускорява хидролизата на cAMP, за да отслаби индуцираната от глюкоза и агонист секреция на инсулин (8,19). Системната инфузия на лептин при нормални или липсващи лептин хиперинсулинемични ob/ob мишки, но не и при мишки с дефицит на лептинов рецептор db/db, остро (в рамките на минути) намалява плазмените нива на инсулин (4). При ob/ob мишки прилагането на лептин в продължение на 24 часа инхибира транскрипцията на инсулинов ген в панкреатичните островчета (20). Тези директни инсулинопотискащи ефекти се наблюдават и по време на краткосрочно (4-седмично) заместване на лептин при ob/ob мишки преди някакви значителни промени в телесното тегло или приема на храна (21). В съответствие с тези находки, селективното избиване на лептиновите рецептори в панкреаса на мишки води до хиперинсулинемия (5-7).

Лептинът инхибира секрецията на инсулин от човешките островчета in vitro (4,8); въпреки това са необходими проучвания, изследващи острите ефекти на агонистична и/или стимулирана от глюкоза секреция на инсулин при здрави индивиди, за да се изключат зависимите от видовете in vivo ефекти на лептина. Също така не наблюдавахме значителни подобрения в инсулиновата чувствителност, измерени чрез OGIS и ISI след заместване с лептин (Таблица 1). Въпреки че е имало тенденция към по-високи OGIS и ISI след лечение (P = 0,09), възможно е по-чувствителен метод, като евгликемично-хиперинсулинемична скоба, да е открил подобрения в чувствителността към инсулин, както е съобщено в предишни проучвания (1, 24,30). Един от ранните ефекти на лечението с лептин е повишаване на инсулиновия клирънс (13). Въпреки това, 16–20 седмици на заместване на лептин не модулират инсулиновия клирънс в това проучване.

В това проучване избрахме да докладваме за ранните ефекти на заместването на лептин върху функцията на β-клетките. По-рано сме докладвали за дългосрочните ефекти на терапията с лептин (9-11,25). Терапията с лептин намалява нивата на глюкозата на гладно, подобрява глюкозния толеранс и инсулиновата чувствителност, намалява A1C, понижава триглицеридите и отслабва стеатохепатита при липодистрофия (9-11,25). Предполага се, че подобряването на инсулиновата чувствителност и промените в ектопичното натрупване на липиди медиират тези ефекти на лептина. Неотдавнашно проучване обаче предполага, че скромните гликемични ползи от дългосрочната терапия с лептин се разпростират върху пациенти с мутации на инсулинови рецептори (31). Като се има предвид, че пациентите с мутации на инсулинови рецептори имат фиксиран дефект в инсулиновата чувствителност и не проявяват ектопично натрупване на липиди, лептинът влияе благоприятно на метаболизма на глюкозата чрез други неидентифицирани механизми. Бъдещите проучвания, изследващи краткосрочните и дългосрочните ефекти върху функцията на β-клетките и съдържанието на мазнини в панкреаса, са оправдани, за да потвърдят дългосрочните ефекти на лептина върху функцията на панкреаса.

В обобщение съобщаваме, че краткосрочното заместване на лептин не е модулирало значително секрецията на инсулин и функцията на β-клетките при пациенти с липодистрофия. Резултатите от нашето проучване не подкрепят схващането, че хиперинсулинемията в състояния с дефицит на лептин или резистентност към лептин се дължи отчасти на липсата на тонизиращи и директни инсулинопотискащи ефекти на лептина върху панкреаса. Вероятно подобренията в хиперинсулинемията на гладно и функцията на β-клетките след продължителна терапия с лептин са вторични за промените в инсулиновата чувствителност, гликемията и дислипидемията. Необходими са допълнителни проучвания при здрави индивиди, за да се потвърди дали лептинът инхибира секрецията на инсулин.

Информация за статия

Финансиране. Тази работа беше подкрепена от Програмата за вътрешни изследвания на Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.