1 Училище по медицина, Queen’s University, Kingston, ON, Канада

рецептор

2 Катедра по медицинска образна диагностика, Университет в Торонто, Торонто, Онтарио, Канада

3 Катедра по педиатрия, Обща болница Кингстън, Кингстън, Онтарио, Канада

4 Катедра по патология и лабораторна медицина, здравен център IWK, Халифакс, НС, Канада

5 Катедра по патология, Университет Далхоузи, Халифакс, НС, Канада

Резюме

Детското затлъстяване е нарастваща загриженост за здравето, свързано със значителна физическа и психологична заболеваемост. Известно е, че детското затлъстяване има силен генетичен компонент с мутации в меланокортин-4 рецептор (MC4R) генът е най-честата моногенетична причина за затлъстяване. Над 166 различни MC4R са установени мутации при лица с хиперфагия, тежко детско затлъстяване и повишен линеен растеж. Не е ясно обаче дали фенотипът на дефицит на MC4-R се дължи на хаплоинсуфициентност или доминиращо-отрицателни ефекти от мутантния рецептор. Ние съобщаваме за случая на момче на четири години и половина с интерстициална делеция, включваща дългото рамо на хромозома 18 (46, XY, del (18) (q21.32q22.1)), обхващащо MC4R ген. Този пациент се представя с висок ръст и хиперфагия през първите 18 месеца от живота си, което води до значително затлъстяване. Този случай подкрепя хаплоинсуфициентността на MC4-R, тъй като описва фенотип на MC4-R дефицит при пациент, хетерозиготен за пълен MC4R делеция на ген. Интактният функционален алел с MC4-R хаплоинсуфициент има потенциал да благоприятства терапевтичния отговор на стомашна хирургия. В момента малки молекулни агонисти MC4-R са в процес на разработване за фармакологична терапия.

1. Въведение

Детското затлъстяване е глобална епидемия със сериозни физически и психологически ефекти. В световен мащаб 42 милиона деца на възраст под 5 години са с наднормено тегло или затлъстяване [1]. Децата с наднормено тегло са изложени на по-голям риск от диабет тип 2, хипертония, инсулт, сънна апнея, остеоартрит и някои видове рак [2]. Те също страдат от лошо качество на живот, ниско самочувствие и негативни стереотипи [3]. Проучванията на близнаци, семейства и осиновяване са показали важен генетичен компонент на затлъстяването, като наследствеността на ИТМ е била до 80% при децата [4, 5]. Една генна мутация може да бъде свързана със затлъстяването при 5-7% от затлъстелите деца, а най-честата моногенетична причина за детското затлъстяване е мутация в меланокортин-4 рецептор (MC4R) ген [6, 7].

MC4R е ген с един екзон на хромозома 18q21.3. Той кодира рецептор, свързан с G-протеин, експресиран главно в мозъка [8]. Активирането на MC4-R е анорексигенно, което води до намален енергиен прием и катаболни процеси. Над 166 различни MC4R мутации, включително изместване на кадрите, изтриване, глупости и несинонимност са идентифицирани при затлъстели лица [8, 9]. Фенотипът, общ за MC4R носител на мутация е хиперфагия през първата година от живота, водеща до тежко детско затлъстяване, увеличена чиста маса, увеличен линеен растеж и екстремна хиперинсулинемия [10].

За да демонстрират причинителен ефект на хаплоинсуфицията, пациентите са хетерозиготни за пълна MC4R делецията на гена трябва да има същия фенотип като пациентите, които са носители на загуба на функционална мутация в гена. Съобщаваме за четири и половин годишно момче с хиперфагия, болезнено затлъстяване и висок ръст, идентифицирано чрез цитогенетичен анализ, за ​​да има уникална интерстициална делеция на хромозома 18, обхващаща MC4R ген. Този доклад за случая описва пациент с пълно изтриване на едно копие на MC4R който има подобен фенотип на MC4R носители на мутации, подкрепящи хипотезата, че хаплоинсуфициентността на MC4-R е отговорна за този фенотип.

2. Доклад за случая

Момче на четири и половина години е със затлъстяване, висок ръст, глобално забавяне в развитието и спокоен темперамент (Фигура 1). Теглото му при раждане е 7 паунда и 4 унции, а растежът е лош до 15 месеца, когато той започва да наддава бързо. До 18-месечна възраст той е наддал значително количество тегло, тъй като яде често и прекомерно. Родителите на пациента съобщиха, че той не е осъзнал кога да спре да яде, въпреки че не се е хранил за храна.

На 4,5 години ръстът и теглото на детето са били по-големи от 95-ия процентил, като теглото е непропорционално по-голямо от ръста (Фигура 2). Обиколката на главата му е била 90-ия процентил. Той имаше късо чело, добре оформени уши с месести лобове, изпъкнало чело и малка набраздена брадичка. Затлъстяването е свързано със стрии и обърнати зърна. Беше преодолял двустранни гънки на палмите, клинодактилия на петия пръст в лявата ръка и увеличено пространство между първия и втория пръст.


На 4,5-годишна възраст костната възраст на пациента е била 6,5 до 7 години, което е повече от 2 стандартни отклонения над средното за неговата възраст. На 10-годишна възраст той имаше малко срамни и аксиларни косми. Пенисът му изглежда малък при преглед на 10 и 15 годишна възраст. На 15-годишна възраст височината на пациента е била 180,7 сантиметра (90-ия персентил), теглото е 150,8 килограма (> 97-ия персентил), а обиколката на главата е 58 сантиметра (75-ия-90-ия перцентил). ИТМ е 46,2, което е доста над 99-ия процентил. Не са налични хормонални изследвания.

Имало е фамилна анамнеза за затлъстяване, но не и висок ръст. ИТМ на бащата на пациента е 43,4 (затлъстяване), а ИТМ на майка му е 41 (затлъстяване). ИТМ на по-големия брат на пациента е 26,2 (с наднормено тегло). Съобщава се, че братът на пациента е изпълнил по подходящ начин своите ранни етапи в развитието. Впоследствие братът имаше затруднения с речта, четенето и обработката на паметта, но успя да напредне в училище със съдействие.

Генетичните изследвания, включително проучвания за метилиране за синдром на Prader Willi и Southern Blot за FMR1 за пациента бяха нормални. Резултатите от кариотипа са 46, XY, del (18) (q21.32q21.32). Последователност на MCR4 ген не открива никакви мутации. Предприет е CGH микрочип, за да се определи допълнително делецията на пациента.

Оценката на микрочипове с помощта на 180k CGH платформа за микрочипове (hg19) даде резултат от arr [hg19] 1p13.3 (109,336,197–109,779,618)

Препоръчва се физическа активност и управление на диетата за управление на затлъстяването на пациента. Той участва в клас по фитнес и беше посъветван да сведе до минимум прекомерния прием на захар и нездравословни храни. Освен това семейният лекар на пациента е посъветван да наблюдава пациента за усложнения от затлъстяване, включително хиперинсулинемия, диабет и сърдечни заболявания.

3. Дискусия

Тъй като има само едно копие на MC4R при нашия пациент този случай подкрепя хаплоинсуфициентността като причина за фенотипа на затлъстяването. Модел на хаплоинсуфициент MC4-R е в съгласие с гризачите mc4r модели, както и данни за хора, събрани от Farooqi et al. (2003) [11, 12]. Преглед на делециите на 18q21.32q22.1 в базата данни Decipher идентифицира 3 пациенти с делеции, обхващащи MC4R. Дешифриране на пациент 248187, представен със затлъстяване на тръбите и интелектуални затруднения, подобно на нашия пациент. Клиничните характеристики на пациента 249747 на дешифриране включват асиметрия на лицето и спастичност, които не са наблюдавани в нашия случай. Дешифратор на пациент 264313, представен с интелектуални затруднения. Последните 2 пациенти с дешифриране не проявяват фенотип на затлъстяването, свързан с MC4R мутации. Това може да се дължи на факта, че другите гени, присъстващи в техните делеции, може да са модифицирали своя фенотип на затлъстяването. Алтернативно, тези пациенти може да не са били със затлъстяване, защото са хетерозиготни MC4R мутациите имат проникване само 63,5% [17].

Наскоро Turner et al. (2015) описва пациент с делеция от 2,9 Mb при [hg18] 18q21.31 [18]. Изтриването на този пациент обхваща MC4R и той се представи със затлъстяване. Бащата на този пациент също е изтрил 18q21.31, но не е бил със затлъстяване. Този доклад за случая предполага възможна връзка между MC4R делеция и разстройство с хиперактивност с дефицит на внимание (ADHD), тъй като се съобщава, че редица лица от страната на бащата на пациента имат ADHD [18]. Нашият пациент обаче няма признаци на ADHD, нито фамилна анамнеза за ADHD.

Важността на нашия случай е, че той показва фенотипа на затлъстяването, наблюдаван в MC4R носители на мутация при пациент, хетерозиготен за пълна MC4R делеция на ген. Това показва, че MC4-R е хаплоинсуфицитен и че е малко вероятно мутантните MC4-R протеини да имат доминиращо-отрицателни ефекти. Тази хипотеза е в съответствие с инвитро анализи на мутантна активност на MC4-R, които не са успели да открият доминиращо-отрицателни ефекти в повечето MC4R мутации [8].

Хаплоинсуфициентността на MC4-R трябва да бъде по-податлива на лечение, отколкото доминиращо-отрицателни ефекти. В гризача mc4r модел, доброволното бягане с колело забавя хода на затлъстяването [19]. Следователно, както беше направено за пациента в този случай, всички пациенти с MC4R трябва да се препоръчват мутации, че модификацията на начина на живот може да се противопостави на ефекта на затлъстяването от дефицит на MC4-R. Стомашният байпас на Roux-en-Y е по-ефективен при отслабване mc4r моделни мишки, които имат едно нормално копие на MC4R [20]. Тъй като MC4-R е хаплоинсуфицитен, пациентите носят единична мутация MC4R трябва да имат същия отговор на стомашен байпас като пациентите без мутации [21]. Хаплоинсуфицирането може също да бъде успешно лекувано с агонисти за останалия нормално функциониращ алел. Няколко обещаващи MC4-R агонисти са в процес на разработване и ще влязат във фаза I и фаза II клинични изпитвания [22, 23].

4. Заключение

Преди това не е ясно дали мутациите в MC4R ген произвеждат фенотип на детското затлъстяване чрез хаплоинсуфициентност или доминиращо-отрицателни ефекти на мутантния протеин MC4-R. Този доклад за случая поддържа механизъм на хаплоинсуфициентност, като демонстрира, че лица с изтриване на едно копие на MC4R може да се прояви с хиперфагия, тежко детско затлъстяване и висок ръст. Хаплоинсуфициентността на MC4-R има потенциал да бъде лекувана с текущо хирургично лечение и бъдещи фармакологични терапии.

Съкращения

MC4-R:Меланокортин 4 рецепторен протеин М
MC4R:Меланокортин 4 рецепторен ген
ИТМ:Индекс на телесна маса
CGH:Сравнителна геномна хибридизация
FMR1:Крехко X умствено изоставане 1
Mb:Мегабази (на ДНК)
ADHD:Синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност.

Съгласие

Получено е съгласие на пациента за публикуване на подробности за случая, както и снимки на пациента.

Конкуриращи се интереси

Никой от авторите няма конкурентни интереси, които да разкрие.

Препратки

  1. СЗО, Затлъстяване и наднормено тегло, 2015 г., http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
  2. СЗО, Детско наднормено тегло и затлъстяване, 2010, http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/en.
  3. Р. С. Щраус, „Детско затлъстяване и самочувствие“, Педиатрия, об. 105, бр. 1, статия e15, 2000. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  4. H. H. M. Maes, M. C. Neale и L. J. Eaves, „Генетични и екологични фактори в относителното телесно тегло и човешкото затлъстяване“ Генетика на поведението, об. 27, бр. 4, стр. 325–351, 1997. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  5. C. M. A. Haworth, S. Carnell, E. L. Meaburn, O. S. P. Davis, R. Plomin и J. Wardle, „Повишаване на наследствеността на ИТМ и по-силни асоциации с гена на FTO през детството“ Затлъстяване, об. 16, бр. 12, стр. 2663–2668, 2008. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  6. I. S. Farooqi и S. O'Rahilly, „Моногенно затлъстяване при хората,“ Годишен преглед на медицината, об. 56, стр. 443–458, 2005. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. I. S. Farooqi, G. S. H. Yeo, J. M. Keogh et al., „Доминиращо и рецесивно наследяване на болестно затлъстяване, свързано с дефицит на рецептор на меланокортин 4“, Списанието за клинично разследване, об. 106, бр. 2, стр. 271–279, 2000. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  8. А. Хини, А.-Л. Volckmar и N. Knoll, "Меланокортин-4 рецептор в енергийната хомеостаза и патогенезата на затлъстяването," Напредък в молекулярната биология и транслационната наука, об. 114, стр. 147–191, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  9. V. Neocleous, C. Shammas, M. Phelan et al., „Нова делеция на MC4R, съжителстваща с варианти на FTO и MC1R ген, причинява тежко затлъстяване в началото“ Хормони, 2016. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. C. E. Martinelli, J. M. Keogh, E. Greenfield Henning Jr. et al., „Затлъстяването поради дефицит на рецептор на меланокортин 4 (MC4R) е свързано с увеличен линеен растеж и крайна височина, хиперинсулинемия на гладно и непълно потискане на секрецията на растежен хормон,“ Списанието за клинична ендокринология и метаболизъм, об. 96, бр. 1, стр. E181 – E188, 2011. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  11. D. Huszar, C. A. Lynch, V. Fairchild-Huntress et al., „Целенасочено нарушаване на рецептора на меланокортин-4 води до затлъстяване при мишки“ Клетка, об. 88, бр. 1, стр. 131–141, 1997. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  12. I. S. Farooqi, J. M. Keogh, G. S. H. Yeo, E. J. Lank, T. Cheetham и S. O'Rahilly, „Клиничен спектър на затлъстяване и мутации в рецепторния ген на меланокортин 4“ The New England Journal of Medicine, об. 348, бр. 12, стр. 1085–1095, 2003. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  13. J. D. Cody, X. T. Reveles, D. E. Hale, D. Lehman, H. Coon и R. J. Leach, „Хаплодостатъчност на рецепторния ген на меланокортин-4 при индивиди с делеции от 18q“ Човешка генетика, об. 105, бр. 5, стр. 424–427, 1999. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  14. Университет Джон Хопкинс, Онлайн наследяване на Мендел в човека, 2016, http://www.omim.org/.
  15. R. Lien, S. Flaisher-Grinberg, C. Cleary, M. Hejny и H. Einat, „Поведенчески ефекти от дефицита на Bcl-2: последици за афективните разстройства“ Фармакологични доклади, об. 60, бр. 4, стр. 490–498, 2008. Преглед в: Google Scholar
  16. I. Feenstra, L. E. L. M. Vissers, M. Orsel et al., „Генотипно-фенотипно картографиране на хромозомни 18q делеции чрез масив CGH с висока разделителна способност: актуализация на фенотипната карта,“ Американски вестник по медицинска генетика, част А, об. 143, бр. 16, стр. 1858–1867, 2007. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  17. F. Stutzmann, K. Tan, V. Vatin et al., „Разпространение на дефицит на меланокортин-4 рецептор при европейците и тяхната възрастово зависима пенетрация в родословие от няколко поколения,“ Диабет, об. 57, бр. 9, стр. 2511–2518, 2008. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  18. L. Turner, A. Gregory, L. Twells, D. Gregory и D. J. Stavropoulos, „Делеция на гена MC4R при 9-годишно затлъстело момче“ Детско затлъстяване, об. 11, бр. 2, стр. 219–223, 2015. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  19. I. J. Hatoum, N. Stylopoulos, A. M. Vanhoose et al., „Сигнализирането за рецептор на меланокортин-4 е необходимо за загуба на тегло след операция на стомашен байпас“ Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, об. 97, бр. 6, стр. E1023 – E1031, 2012. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  20. B. G. Irani, Z. Xiang, M. C. Moore, R. J. Mandel и C. Haskell-Luevano, „Доброволното упражнение забавя моногенетичното затлъстяване и преодолява репродуктивната дисфункция на нокаутиращата мишка на меланокортин-4 рецептора“ Биохимични и биофизични изследователски комуникации, об. 326, бр. 3, стр. 638–644, 2005. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  21. I. R. Aslan, G. M. Campos, M. A. Calton, D. S. Evans, R. B. Merriman и C. Vaisse, „Загуба на тегло след стомашен байпас на Roux-en-y при пациенти със затлъстяване, хетерозиготни за MC4R мутации“ Хирургия на затлъстяването, об. 21, бр. 7, стр. 930–934, 2011. Изглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  22. K. Y. Chen, R. Muniyappa, B. S. Abel et al., „RM-493, агонист на меланокортин-4 рецептор (MC4R), увеличава разхода на енергия в покой при затлъстели индивиди“ Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, об. 100, не. 4, стр. 1639–1645, 2015. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  23. L. Fani, S. Bak, P. Delhanty, E. F. C. van Rossum и E. L. T. van den Akker, „Меланокортин-4 рецепторът като цел за лечение на затлъстяване: систематичен преглед на нововъзникващите фармакологични терапевтични възможности,“ Международен вестник за затлъстяването, об. 38, бр. 2, стр. 163–169, 2014. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar