Експериментална фармакология и откриване на лекарства

Тази статия е част от изследователската тема

Напредък в биофармацевтиката Вижте всички 25 статии

Редактиран от
Патрик Масън

Казански федерален университет, Русия

Прегледан от
Алфонсо Абизайд

Университет Карлтън, Канада

Аста Тварийонавичуте

Университет в Мурсия, Испания

Принадлежностите на редактора и рецензенти са най-новите, предоставени в техните профили за проучване на Loop и може да не отразяват тяхното положение по време на прегледа.

затлъстяване

  • Изтеглете статия
    • Изтеглете PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Допълнителни
      Материал
  • Цитат за износ
    • EndNote
    • Референтен мениджър
    • Прост ТЕКСТ файл
    • BibTex
СПОДЕЛИ НА

Мини ревю СТАТИЯ

  • Катедра по молекулярна фармакология и експериментална терапия, клиника Майо, Рочестър, Минесота, САЩ

Въведение

ФИГУРА 1. Времеви ход на плазмените кокаинови хидролизни дейности при мишки, получаващи вирусен генен трансфер на мишки или човешки BChE, мутирали за засилена хидролиза на кокаин (CocH чрез i.v. инжектиране на стандартен AAV) Данните са от многократни проби от мишка плазма във времето (седмици до месеци, както е отбелязано). Активността на CocH се измерва чрез ензимно освобождаване на тритиев етикет, изолиран чрез разделяне на разтворител (Brimijoin et al., 2002). (А) Мишки, на които е даден AAV трансфер на ген на мишка CocH. Нивата на изразяване са скромни, но се запазват повече от 1 година. (Б) На мишките е даден генен трансфер на човешки CocH. Дейностите бяха по-високи, но много по-краткотрайни (Geng et al., 2013, Фигура 2).

ФИГУРА 2. Времеви ход и мерки за реакция на дозата на in vivo активност на хидролиза на кокаин при мишки, при които се предава ген на мутантния миши CocH с различни вирусни вектори. (А) „Стандартен AAV вектор“ и (Б) високи дози "AAV-VIP" вектор. Забележете логаритарните 10-кратни стъпки на хидролиза, съответстващи на логаритарните стъпки на вектор (Geng et al., 2013, Фигура 4).

Скоро репликирахме по-ранното инвитро констатации, че BChE хидролизира грелин. Неговата хидролиза на този субстрат беше с няколко порядъка по-бавна, отколкото с ацетилхолин, но третирането на мишки с органофосфатна антихолинестераза за инхибиране на цялата активност на BChE доведе до голямо повишаване на плазмените нива на пептидния хормон. Обратно, повишаването на нивата на BChE при мишки чрез трансфер на ген с AAV8 вирусен експресионен вектор води до трайно намаляване на плазмения грелин от порядъка на 80% или повече. Тези резултати ни накараха да заключим, че BChE наистина е естествен регулатор на грелин и почти сигурно основният. В тази роля ензимът има широко въздействие върху поведението и емоционалните състояния, задвижвани или повлияни от този хормон. Сега изглежда ясно, че BChE наистина е естествена „грелин хидролаза“, а системата BChE-грелин е ос, която влияе на много обикновени, но жизненоважни състояния и процеси, включително глад, търсене на храна, стрес, тревожност, страх и агресия (Brimijoin и др., 2016).

Нашите констатации за агресията изглеждат съвсем в съответствие със скорошната литература, показваща, че грелинът играе важна роля в регулирането на поведението, свързано с настроението, като стрес и тревожност (Chuang and Zigman, 2010; Bali and Jaggi, 2016). Механизмът, по който грелинът влияе върху това поведение, все още не е изяснен напълно. Някои изследвания съобщават, че грелинът облекчава тревожността и защитава срещу депресивни симптоми, предизвикани от стрес (Lutter et al., 2008; Spencer et al., 2012), докато други съобщават, че грелинът усилва страха и безпокойството след остра и хронична стресова експозиция (Carlini et al., 2002; Meyer et al., 2014). Последните судии подкрепят констатацията ни, че хроничното намаляване на плазмения грелин насърчава по-ниската агресивност. Вероятните обяснения за тези различни резултати могат да включват следното: (1) Различните животински модели на емоционални състояния носят присъщи разлики в подлежащите нервни пътища; (2) Грелиновият рецептор е необичаен рецептор, който се самоактивира, с висока конститутивна сигнализация при липса на лиганд и само десенсибилизиращ.

Тъй като грелинът се смята, че повишава стойността на възнаграждението на някои лекарства, намалените нива на този хормон могат също да намалят силата на индуцираната от кокаин награда. Всъщност многобройни проучвания показват, че централната грелин сигнализация също модулира възнаграждението, предизвикано от кокаин. Повишените плазмени нива на грелин са свързани с търсене на кокаин (Tessari et al., 2007). Периферното приложение на грелин увеличава индуцираното от кокаин локомоторно действие и обусловеното предпочитание на мястото (Wellman et al., 2005; Davis et al., 2007). Фармакологично или генетично потискане на грелин или рецептор за грелин отслабва индуцираната от кокаин награда (Abizaid et al., 2011; Clifford et al., 2011; Jang et al., 2013).

На този етап трябва да се подчертае, че задвижваната от BChE хидролиза на грелин е доста бавна. По този начин е малко вероятно ензимът да повлияе на въздействието на фазовото отделяне на грелин в циркулацията или извънклетъчната течност в тъканните отделения, било то от стомаха или от мозъка. Вместо това е вероятно най-важната физиологична роля на BChE да намали фоновите нива на грелин в мозъка, където неговата цел, рецепторът на секретагога на растежния хормон, съществува в хронично състояние на частична десенсибилизация (Mear et al., 2013). Като облекчава това състояние, BChE ще засили фазичното въздействие на грелин върху рецептора.

ФИГУРА 3. Възвръщаемост на наддаването на тегло при бивши затлъстели мишки на диета с високо съдържание на мазнини след връщане към стандартния чау-чау с мишки със свободен достъп (а) Значително по отношение на групата чау; (б) значително по отношение на HFD групата; (в) значими по отношение на CR + AAV-Luc група. Значението беше определено на P Ключови думи: бутирилхолинестераза, кокаин, грелин, пристрастяване, затлъстяване, стрес, вирусен генен трансфер

Цитиране: Brimijoin S, Gao Y, Geng L и Chen VP (2018) Лечение на кокаинова зависимост, затлъстяване и емоционални разстройства чрез вирусен генен трансфер на бутирилхолинестераза. Отпред. Pharmacol. 9: 112. doi: 10.3389/fphar.2018.00112

Получено: 20 ноември 2017 г .; Приет: 31 януари 2018 г .;
Публикувано: 27 февруари 2018 г.

Патрик Масън, Казански федерален университет, Русия

Asta Tvarijonaviciute, Университет де Мурсия, Испания
Алфонсо Абизайд, Университет Карлтън, Канада