Липопротеин (а) [Lp (а)] структура и потенциални механизми, лежащи в основата на сърдечно-съдовия риск. Lp (a) съдържа LDL-подобно ядро ​​и една молекула аполипопротеин (a) (apo (a)). Apo (a) се свързва с apoB-100 на LDL-подобното ядро ​​чрез единична дисулфидна връзка (A) на място в близост до мястото на свързване на LDL рецептора (B). Apo (a) има повтарящи се крингле (K) структури (KIV и KV), подобни на тези на плазминогенния ген. Apo (a) KIV има 10 различни типа, от които тип 2 присъства в множество копия. Apo (a) се свързва с възпалителни и проатерогенни окислени фосфолипиди чрез своя KIV тип 10 (C) [16, 17]. Apo (a) също има протеазен домен (D), който няма протеолитична активност. Lp (а) насърчава сърдечно-съдовия риск чрез проатерогенни (чрез неговото LDL-подобно ядро) и протромботични/провъзпалителни (чрез неговите апо (а)) механизми.

вещества

Ефект върху LDL-C спрямо Lp (a) чрез намаляване на приема на наситени мазнини с храната спрямо терапия за понижаване на липидите и потенциалните основни механизми. Докато както понижаващата липидите терапия (LLT), така и намаляването на приема на наситени мастни киселини (SFA) с храната понижават плазмените концентрации на LDL-C, ефектът им върху Lp (a) варира. Намаляването на приема на SFA в храната е свързано с умерено повишаване на концентрацията на Lp (a). Ефектът на съществуващия LLT върху концентрацията на Lp (a) е разнороден. Статините индуцират или увеличение, или намаляване, докато инхибиторите на CETP или PCSK9 са свързани с намаляване на Lp (a). Концентрацията на Lp (a) в плазмата се регулира предимно чрез апо (a) синтез в черния дроб и ролята на LDL рецептора (LDL-R) в метаболизма на Lp (a) остава неразбираема.

Хипотетичен случай, описващ свързания с Lp (a) остатъчен сърдечно-съдов риск след терапия. Клиничното измерване на LDL-C включва холестерол, пренасян на Lp (a) (

30% от Lp (а) маса). Лице с ниво на LDL-C от 140 mg/dL, което включва 30 mg/dL холестерол, пренасяно на Lp (a), намалява LDL-C до 70 mg/dL с терапия. Докато рискът от ССЗ, свързан с LDL-C, се контролира, остатъчният риск, свързан с Lp (a), остава висок. Намаляването на приема на хранителни наситени мазнини, което е препоръчителна терапия, повишава концентрацията на Lp (a), като по този начин може да повиши остатъчния риск, индуциран от Lp (a), още повече.

Резюме

1. Въведение

2. Липопротеин (а) Структура и уникални характеристики

3. Липопротеин (а) [Lp (а)] е независим, причинен, генетично детерминиран сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) рисков фактор

4. Обществено здраве и клинична значимост на Lp (a) като допринасящ за остатъчния риск от ССЗ

5. Lp (a), понижаваща липидите терапия и сърдечно-съдови ползи

27% до 37%) при пациенти с лека дислипидемия [66], но ефектът му върху риска от ССЗ все още не е установен. Проучването AIM-HIGH (интервенция за атеротромбоза при метаболитен синдром с нисък HDL/висок триглицерид и въздействие върху глобалните здравни резултати), използващо комбинация от ниацин и статин с удължено освобождаване, показва умерено намаление (19%) в Lp (a) в сравнение с плацебо без значително намаляване на сърдечно-съдовите събития [67].

25% [68] и този ефект на понижаване на Lp (a) е очевиден при разпределенията на размера на apo (a) [69]. Последващ анализ на проучването FOURIER (Допълнителни изследвания на сърдечно-съдовите резултати с инхибиране на PCSK9 при пациенти с повишен риск) показа, че еволокумаб, инхибитор на PCSK9, намалява Lp (a) при пациенти с установена ССЗ от

26% [74]. Базиран на ASO подход, насочен към апо (а) синтеза в черния дроб, намалява концентрацията на Lp (а) с

35% до 80%, в зависимост от дозата и честотата на инжектиране, при лица с установени нива на CVD и Lp (a) от поне 60 mg/dL [75].

6. Ефектът от диетичната намеса върху Lp (a)

6.1. Заместване на наситени мазнини

15% в зависимост от дозата. Този ефект се възпроизвежда в аналогично разработеното проучване DELTA 2, при което рандомизирани лица, изложени на риск от ССЗ. В това проучване заместването на SFA със сложни въглехидрати или мононенаситени мазнини (MUFA) повишава Lp (a) съответно с 20% и 11% [81]. За отбелязване е, че и в двете проучвания LDL-C е намален със 7–11% със заместване на SFA. Констатациите от програмата DELTA предоставят доказателства, че намаляването на приема на SFA намалява LDL-C, но същевременно Lp (a) се увеличава [80,81].

5% от калориите от SFA са заменени с олеинова киселина при лица с наднормено тегло [82]. Интересното е, че когато субектите са били стратифицирани по изходно ниво Lp (a), тези с ниско (≤5 mg/dL), умерено (> 5 mg/dL до n = 58), където са сравнявали контролната диета с високо SFA с диети с по-ниско съдържание на SFA пропорционално по-висок в MUFA или PUFA не се наблюдава значителна промяна в Lp (a), въпреки че точковите оценки са увеличени и е вероятно анализът да е недостатъчен, за да открие този ефект [85].

6.2. Диети с различни макронутриентни състави

8–18%). Забележително е, че диетата с по-високо съдържание на протеини увеличава Lp (a) повече от диетата с по-високо съдържание на въглехидрати (1,4 mg/dL) и диетата с по-високи ненаситени мазнини (2,5 mg/dL). Освен това диетата с ненаситени мазнини увеличава Lp (a) по-малко от диетата с по-високи въглехидрати (-1,1 mg/dL). В това проучване малко над половината от кохортата са чернокожи и се наблюдава по-голямо увеличение на Lp (a) при чернокожи срещу бели след диета с по-високо съдържание на протеини (6,2 срещу 2,6 mg/dL); няма разлика в отговора на Lp (a) по раса за диетата с по-високо съдържание на ненаситени мазнини или диетата с по-високо съдържание на въглехидрати. Това проучване показва понижаване на LDL-C с трите диети [91].

7. Потенциални механизми за обяснение на фармакологични и нефармакологични (напр. Диетични) предизвикани от интервенция промени в концентрацията на Lp (a)

8. Измерване на промяната на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) и промяната на Lp (a)

30% (или повече) холестерол [106] и това количество е включено в текущите клинични измервания на LDL-C. Това вероятно ще доведе до подценяване или надценяване на „истинския” LDL-C отговор на фармакологични и нефармакологични интервенции, когато настъпят промени както в LDL-C, така и в Lp (a). Примерите включват опити със статини, които увеличават (или намаляват) Lp (a) [62], и опити за метаболитно хранене, при които SFA се заменя с други макронутриенти и обикновено води до увеличаване на Lp (a) [81,90], въпреки клинично значимите намаления на LDL-C. За да се получи по-точна оценка на ефекта върху LDL-C, независимо от промяната на Lp (a), е необходимо да се коригират стойностите на LDL-C за приноса на Lp (a) холестерол. Ние и други сме изчислили истинската стойност на LDL-C (т.е. коригирана LDL-C), като умножим масата на Lp (a) (mg/dL) по 0.30, за да получим Lp (a) холестерол, след което извадим тази стойност от измерения LDL- C стойност [62,107]. Този проблем може да стане още по-актуален в ситуации, когато интервенциите се тестват при разнообразна група лица, например афроамериканци, пациенти с FH, които обикновено имат по-високи нива на Lp (a). Фигура 3 показва хипотетичен случай, описващ Lp (a) -индуциран остатъчен сърдечно-съдов риск по отношение на истинската LDL-C концепция след терапия.

9. Бъдеща посока