Индукция на овулация с кломифен цитрат, комбиниран с бромокриптин в поликистоза на яйчниците

Индукция на овулация с кломифен цитрат, комбинирана с бромокриптин при пациенти със синдром на поликистозните яйчници с безплодие: Проспективно, рандомизирано и контролирано клинично изпитване

Hai-Yun Guan 1, Wei Zhang 1, Bing-Qing Huang 2
1 Катедра по репродуктивна ендокринология, акушерство и гинекология, болница на Университета Фудан, Шанхай 200011, Китай
2 Катедра по гинекология, Първа болница за майчинство и бебета в Шанхай, Tong Ji University, Шанхай 200040, Китай

Адрес за кореспонденция:
Вей Джанг
Акушерска и гинекологична болница на Университета Фудан, Шанхай 200011
Китай

Източник на подкрепа: Нито един, Конфликт на интереси: Нито един

DOI: 10.4103/2096-2924.224917

Ключови думи: Бромокриптин; Кломифен; Безплодие; Индукция на овулацията; Синдром на поликистозните яйчници

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) е често срещано гинекологично ендокринно заболяване, което засяга около 5% -10% жени. Основни клинични прояви на СПКЯ са олигоовулация или ановулация, олигоменорея или аменорея, хиперандрогения и поликистоза на яйчниците. Хормоналните нарушения, свързани с това заболяване, включват повишен лутеинизиращ хормон (LH), повишен андроген (общ тестостерон [T]), повишен инсулин или инсулинова резистентност и повишен пролактин (PRL). Около 20% -30% от пациентите с PCOS показват леко повишаване на нивата на PRL. [1], [2] В допълнение, проучванията показват, че пациентите с PCOS с хиперпролактинемия също показват по-висок серумен PRL във фоликуларна фаза и овулационен цикъл в сравнение с нормални здрави хора. [3] Механизмът на ефекта на повишения PRL върху развитието на СПКЯ обаче остава неясен.

Патогенезата на СПКЯ е сложна и механизмът й остава неясен. Една хипотеза е, че невротрансмитерните нарушения при регулирането на освобождаването на хипоталамусния гонадотропин-освобождаващ хормон от допамин (DA) могат да доведат до абнормна секреция на хипофизен гонадотропин и PRL при пациенти с СПКЯ. Проучванията показват, че DA агонисти като бромокриптин (BCT) могат значително да инхибират нивата на LH и да подобрят възстановяването на менструалния цикъл при някои пациенти, [4], [5] което предполага наличието на хипоталамусен DA дефицит при пациенти с PCOS, който е отговорен за анормално ниво на LH и повишено ниво на PRL.

Около 50% от пациентите със СПКЯ страдат от безплодие поради дисфункция на овулацията и основното лечение на тези пациенти е насърчаване на овулацията. Кломифен цитрат (CC) е лекарство от първа линия за овулация и успеваемостта може да достигне до 70% - 80%. Около 20% -30% от пациентите не са чувствителни към лекарства за индукция на овулация. Освен това степента на успех на бременността е само около 20% в един цикъл, а бременността след овулация е основното предизвикателство. Резултатите от овулацията при пациенти със СПКЯ се влияят от много фактори, включително хормонални нарушения, инсулинова резистентност и т.н. Повишената PRL е вид хормонално разстройство при пациенти с PCOS, около 20% -30% от пациентите с PCOS показват повишени нива на PRL. Ролята на повишения PRL в развитието на СПКЯ е неясна. Съществува проучване, в което се съобщава, че BCT може директно да инхибира секрецията на PRL на хипофизата [5], което е благоприятно за възстановяването на нормалната секреция и функция на гонадотропина на централната нервна система и хипофизата, както и отговора на яйчниците към гонадни хормони при пациенти с PCOS.

Въз основа на констатациите от тези предишни проучвания, ние предположихме, че употребата на DA агонисти може да подобри индукцията на овулация при пациенти с PCOS. Следователно са необходими допълнителни проучвания за ролята на DA и PRL в индукцията на овулация при пациенти с PCOS. За да разберем ефектите от адювантното лечение на BCT върху индукцията на овулация при пациенти с PCOS с безплодие, проведехме многоцентрово, рандомизирано, отворено и контролирано клинично проучване, за да сравним терапевтичните ефекти само на CC и CC + BCT върху скоростта на овулация и резултатите от овулацията с очакването за подобряване на резултатите от лечението на пациенти с СПКЯ с безплодие.

Това проучване е рандомизирано, отворено и контролирано проучване. Общо 100 пациенти с PCOS с безплодие са били записани от януари 2014 г. до декември 2016 г. в АГ болница на Университета Fudan и Първа болница за майчинство и бебета в Шанхай, Tong Ji University. Тези пациенти бяха разделени на случаен принцип в група за наблюдение (CC + BCT) и контролна група (CC), по 50 пациенти във всяка група. Критерии за включване: (1) 2) 2. Критерии за изключване: (1) пациенти с безплодие, причинено от други фактори (тубални фактори и мъжки фактори); (2) пациенти със сериозни сърдечно-съдови, белодробни, чернодробни и бъбречни заболявания; (3) пациенти с алкохолизъм, наркомания или нелекувани венерически болести; (4) бременна жена; (5) пациенти с или преди това с тумори, свързани с хормони; (6) пациенти с известна алергия към изследователски лекарства и контролни лекарства; (7) пациентите са били подложени на невропсихиатрично медикаментозно лечение или са получавали някакви лекарства, които могат да повлияят на нормалната репродуктивна функция (напр. Невролептици и антагонисти на DA рецепторите); и (8) с необяснимо гинекологично кървене. Това проучване беше одобрено от Комитета по етика на болницата по акушерство и гинекология на Университета Фудан. Всички пациенти подписаха информираното съгласие и бяха готови да си сътрудничат с изследовател и да приключат проследяването.

Интервенции

Пациентите в групата за наблюдение са били подложени на орален прием на CC (Codal Synto Ltd.,) в доза от 50 mg/ден в продължение на 5 дни от деня 3 до ден 7 от менструалния цикъл. В същото време тези пациенти също са били подложени на перорален прием на BCT (Gedeon Richter Ltd.,) в доза от 2,5 mg/ден до бременност. Пациентите в контролната група са били подложени само на орален прием на CC в доза от 50 mg/d в продължение на 5 дни от деня 3 до ден 7 от менструалния цикъл. Пациентите и в двете групи са инжектирани с 10 000 IU човешки хорионгонадотропин (hCG, Livzon, Китай), за да предизвикат овулация, когато доминиращите фоликули са развити до ≥18 mm в диаметър. Сексуалните им активности са били ръководени и пероралният прием на дидрогестерон таблетки (Abbott Laboratories, САЩ) е извършен от ден 3 след повишаване на базалната телесна температура при доза от 20 mg/ден в продължение на 10 дни.

Последващо наблюдение

(1) Кръвният естрадиол (Е2), фоликулостимулиращият хормон (FSH), нивата на LH, T и PRL бяха измерени в деня 3 до ден 5 от менструалния цикъл. (2) Нивата на E2, FSH, LH, T и PRL в кръвта са измерени на 10-ия ден от менструалния цикъл. (3) Измерват се нивата на E2, FSH, LH, T, PRL и прогестерон в кръвта, а размерът на фоликулите и дебелината на ендометриума се наблюдават чрез трансвагинална ултрасонография в деня на инжектиране на hCG. (4) Измерват се кръвни нива на E2, FSH, LH, T, PRL и прогестин (P) и дебелината на ендометриума се проследява чрез трансвагинална ултрасонография на 7-ия ден след инжектиране на hCG. Тест за бременност: открит е hCG в кръвта при пациенти, които не са показали менструация за определяне на бременност. Бременни пациенти, потвърдени с ултразвук, бяха допълнително потвърдени с B-ултразвук на 30-ия ден след овулацията и бяха записани броят на феталните торбички и сърдечната честота на плода.

Оценка на резултатите

Основни показатели за ефикасност: (1) поне един диаметър на фоликула ≥18 mm; (2) серумно ниво на Е2 в деня на инжектиране на hCG> 10 9 ng/L; (3) ниво на прогестерон (P4) при средна лутеална фаза> 7,9 μg/L; (4) биохимична бременност и клинична бременност. Вторични показатели за ефикасност: (1) промени в нивата на FSH, LH, PRL, T и E2; (2) дебелина на ендометриума.

Статистически анализ

Всички данни бяха анализирани от софтуерния пакет SPSS 13.0 (SPSS Inc., Чикаго, IL, САЩ). Данните от измерванията са изразени като средно ± стандартно отклонение (х ± s), а сравнението между две групи беше извършено от т- тест. Данните за броя са изразени като процент и са сравнени чрез тест с хи-квадрат. P Таблица 1: Сравнение на хормоните и дебелината на ендометриума преди индуцирането на овулацията между двете групи (x¯ ± s)

Сравнение на свързани фактори в деня на инжектиране на hCG

Нивата на андроген и PRL в групата за наблюдение в деня на инжектиране на hCG са значително по-ниски от тези в контролната група (P Таблица 2: Сравнение на хормоните и дебелината на ендометриума в деня на инжектиране на hCG между двете групи (x¯ ± s)

Сравнение на свързани фактори на 7-ия ден след инжектиране на hCG

Няма значителна разлика между две групи в E2 и P нива на 7-мия ден след инжектиране на hCG. В сравнение с контролната група, нивото на PRL спада значително, но дебелината на ендометриума се увеличава значително в групата за наблюдение (P Таблица 3: Сравнение на хормоните и дебелината на ендометриума на hCG инжекционен ден 7 между двете групи (x¯ ± s)

Сравнение на честотата на овулация и бременност

Няма значителна разлика в степента на овулация между две групи (P > 0,05) [Фигура 1]. В сравнение с контролната група, честотата на бременност с един цикъл е значително по-висока в групата за наблюдение. В групата за наблюдение процентът на биохимична бременност е 20,4%, продължителността на бременността е 18,4%, един пациент показва само биохимична бременност. Честотата на единична бременност в контролната група е била само 8% и са установени значителни разлики между две групи (P Фигура 1: Сравнение на степента на овулация между CC група и CC + BCT група. CC: Кломифен цитрат; BCT: Бромокриптин.

CC е лекарството от първа линия за предизвикване на овулация при лечението на пациенти с PCOS. Около 20% от пациентите с PCOS обаче показват резистентност към CC. Чувствителността на пациентите с PCOS към лекарства за индукция на овулация се влияе от много фактори, като андроген, повишени нива на LH, инсулинова резистентност и т.н. Следователно, корекция на нивата на LH и андроген и сенсибилизаторите на инсулин обикновено се използват за подпомагане на индукционната терапия за овулация.

Функцията на оста хипоталамус-хипофиза-яйчник се регулира от централния невротрансмитер. DA е важен невроендокринен регулатор, който инхибира производството и освобождаването на PRL на хипофизата и регулира секрецията на FSH и LH. Проучванията показват, че повишените нива на LH и PRL са често срещани при СПКЯ поради съществуващия дефицит на DA. [6] Повишените нива на LH и PRL могат да инхибират растежа и узряването на фоликулите и овулацията. Следователно, подпомаганата с агонист DA индукция на овулацията също се използва за лечение на пациенти с PCOS, съчетани с безплодие. [7], [8]

Проучванията потвърждават съществуването на резистентност към кръвоток на ендометриума при пациенти с PCOS [11], [12], които могат да повлияят на възприемчивостта на ендометриума и да намалят шанса за зачеване. DA рецепторите могат да бъдат експресирани върху ендометриума. [13] DA агонистът Каберголин може да увеличи перфузията на ендометриума и да подобри менструалния цикъл при жени с СПКЯ. [14], [15] В допълнение, DA агонистът може също да подобри възприемчивостта на ендометриума, евентуално чрез стимулиране на синтеза и освобождаването на азотен оксид (NO) от жлезистите епителни клетки на ендометриума. [16] В нашето проучване е сравнена дебелината на ендометриума на 7-ия ден след инжектиране на hCG. Резултатите показват, че дебелината на ендометриума в групата за наблюдение е значително по-висока, отколкото в контролната група, което косвено предполага, че агонистите на DA могат да подобрят локално възприемчивостта на ендометриума и по този начин да увеличат процента на бременност и да подобрят овулацията и резултатите от бременността.

В обобщение, нашето проучване предполага, че използването на DA агонист BCT за подпомагане на индукцията на овулация може да намали нивата на LH и PRL, да инхибира Т секрецията и да подобри възприемчивостта на ендометриума, като по този начин подобри резултатите от индуцирането на овулацията.

Финансова подкрепа и спонсорство

Това проучване беше подкрепено от проекта на Шанхайската асоциация за наука и технологии (KXSH021311).

• Връзката между затлъстяването и синдрома на поликистозните яйчници може да бъде преувеличена - ScienceDaily
• Как се лекува синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ)
• Късна овулация Причини и симптоми Често ли е
• Високопротеиновата диета увеличава бъбречните макрофаги и ускорява поликистозната бъбречна болест - Huang -
• Шейкът, заместващ храненето и периодичното гладуване в комбинация с билкови напитки, води до здравословно състояние