Изследователите разработиха нов амфетамин за отслабване, който потенциално би могъл да избегне страничните ефекти от по-старите лечения

мазнини

Институт Гюлбенкян де Сиенсия

В исторически план амфетаминоподобните лекарства като одобрения от FDA фентермин са едни от най-популярните лекарства срещу затлъстяване, които някога са били предписвани. Те работят в мозъка чрез потискане на апетита, но освен че предизвикват пристрастяване, могат да имат и опасни странични ефекти като повишен сърдечен ритъм, хипертония и хипертермия.

Въпреки че е официално обявено за хронично заболяване, има много малко дълготрайно и рентабилно лечение на затлъстяването. Амфетамините са едни от малкото и според съобщенията те действат в мозъка, за да намалят апетита и да увеличат движението или издръжливостта. Тези лекарства обаче са известни и със силно активиране на симпатиковата нервна система, периферната част на нервната система, за която е известно, че ускорява сърдечната честота, свива кръвоносните съдове и повишава кръвното налягане. По този начин амфетамините са скандално измислени като симпатомиметични. „Винаги се е смятало, че вредните ефекти на амфетамина върху сърдечно-съдовата система са резултат от тяхното директно стимулиране на самите сърдечно-симпатикови нерви, а не от централно действие в мозъка, където знаем, че той действа, например, за потискане на апетита“, подчертава Ана Домингос, "въпреки липсата на експериментални доказателства, благоприятстващи единия механизъм пред другия". Изследователите обаче подозираха, че сърдечните странични ефекти на амфетамините наистина могат да възникнат в мозъка. И ако това беше вярно, те си представяха, че ако могат да създадат лекарство, което не преминава кръвно-мозъчната бариера, те могат да избегнат тези нежелани резултати, като същевременно запазят действие срещу затлъстяването.

За да проверят своята хипотеза, те прикрепиха полимерен полиетилен гликол (PEG) полимерни вериги към амфетамин, в процес, известен като PEGylation. „ПЕГилирането често се използва за маскиране на лекарство от имунната система на организма или за увеличаване на хидродинамичния размер на молекулите, за да се промени тяхното разпределение в тялото“, обяснява Гонсало Бернардес. Чрез този процес те създадоха по-голям, ПЕГилиран амфетамин, който нарекоха ПЕГАМФ. Поради по-големия си размер, PEGyAMPH не може да проникне през кръвно-мозъчната бариера и екипът показа, че той наистина отсъства, е мозъкът на мишки, лекувани с PEGyAMPH, които не показват потиснато хранене или повишено движение. Тази липса на поведенчески ефекти е поредното потвърждение, че PEGyAMPH наистина не е преминал кръвно-мозъчната бариера.

След това екипът използва различни пътища за доставка на лекарства, за да потвърди, че сърдечно-съдовите ефекти на амфетамините не се причиняват периферно, а централно, а произхождат от мозъка. И двете съединения, ако се доставят директно в мозъка, предизвикват сърдечно-съдови странични ефекти. И обратно, за разлика от амфетамина, тези вредни странични ефекти изчезват, ако щадящият мозъка PEGyAMPH се доставя системно.

Те също така откриха, че активирането на периферните симпатикови неврони, които получават сигнали от мозъка, е необходимо, за да могат централно действащите амфетамини да бъдат ефективни при стимулиране на липолизата и насърчаване на загубата на тегло. „Това означава, че ефектът срещу затлъстяването при лечение с амфетамин не е толкова ефективен при липса на непокътната симпатикова нервна система, въпреки нейните поведенчески ефекти върху апетита и движението“, обяснява Inês Mahú.

PEGyAMPH все още може да благоприятства активирането на симпатиковите неврони и да увеличи периферната симпатикова продукция върху мастните тъкани. "И прави това по различен начин от немодифицирания амфетамин, а именно като не навлиза в мозъка и като не се свързва с някои от добре познатите молекулярни мишени на амфетамин", добавя Гонсало Бернардес. По този начин изследователите са създали съединението като симпатофацилитатор, за да го разграничат от неговия химически предшественик, симпатомиметичния клас. Те показаха, че ефектът на PEGyAMPH се медиира главно от β2-адренорецептора (ADRB2), който те показват, че улеснява активирането на периферните симпатикови неврони. Тези неврони преди това бяха показани от екипа на Домингос да правят мазнини, за да горят, ако се задействат от низходящи сигнали от мозъка. След това изследователите демонстрираха, че PEGyAMPH защитава мишките срещу затлъстяване, въпреки липсата на поведенчески ефекти, като това намалява апетита и увеличава двигателната активност. „Беше изключително вълнуващо, когато видяхме, че докато нелекуваните мишки лесно съхраняват излишните мазнини, тези, които се лекуват, се противопоставят на наддаването на тегло“, заяви Инес Маху, докторант в IGC и първият автор на това проучване.

PEGyAMPH повишава симпатико-стимулираното разграждане на мазнините в тялото, чрез клетъчен процес, наречен липолиза. Той също така повишава термогенезата, процеса на производство на топлина, който изгаря калориите, съхранявани в мазнините. Важно е, че въпреки че PEGyAMPH повишава термогенезата, за разлика от немодифицираните амфетамини, той не причинява по-висока телесна температура на сърцевината, тъй като те имат различни действия върху периферната васкулатура и по този начин върху терморегулацията. Амфетаминът е вазоконстриктор, докато PEGyAMPH насърчава вазодилатацията чрез релаксация на гладката мускулатура (известно е, че включва ADRB2), позволявайки по-голямо разсейване на топлината, което нормализира основната телесна температура. По този начин новото лекарство функционира като енергиен поглътител, при което генерирането на топлина е пряко свързано с неговото разсейване. Ана Домингос добавя „това е все едно да включите топлината и да оставите прозорците отворени през зимата: ще видите как сметката ви за бензин ще се покачи!“

Новоразработеното лекарство има няколко предимства пред традиционното лечение с амфетамин за отслабване. Тъй като не преминава през кръвно-мозъчната бариера, PEGyAMPH не води до пристрастяване и не засяга сърдечно-съдовата функция, като по този начин се избягват тревожните странични ефекти, които амфетамините могат да причинят. Освен това, той също така подобрява нивата на глюкоза в кръвта при мишки, като увеличава чувствителността към инсулин, като по този начин предотвратява хиперинсулинемия, състояние, което предшества развитието на диабет тип 2. Следователно, PEGyAMPH намалява затлъстяването с размер, съпоставим с този на AMPH, но със специален механизъм, в който спестява ефекти, свързани с мозъчното действие, заменяйки приема на калории чрез увеличаване на енергийните разходи.

Затлъстяването е основен здравен проблем по целия свят и е замесен в много сериозни здравословни състояния като диабет, сърдечни заболявания и рак. Въпреки че PEGyAMPH е валидиран само предклинично, това ново лекарство за отслабване носи надежда за по-безопасно и по-рентабилно лечение от наличните в момента.

Отделите за иновации и трансфер на технологии IGC и IMM работят за лицензиране на тази технология, която вече е патентована, на индустриални партньори, гарантирайки, че това откритие достига до обществото.

Опровержение: AAAS и EurekAlert! не носят отговорност за точността на съобщенията за новини, публикувани в EurekAlert! чрез допринасящи институции или за използване на каквато и да е информация чрез системата EurekAlert.