допълва

Проливане на светлина върху новите методи за постигане на кетоза

Когато казваме кетони, имаме предвид първичните циркулиращи метаболити на мастните киселини бета-хидроксибутират (βOHB) и ацетоацетат (AcAc). Повече за основите на кетоните тук.

Екзогенните кетони (известни също като кетонни добавки) и добре формулираните кетогенни диети споделят поне едно общо нещо. И двете водят до повишени циркулиращи концентрации на бета-хидроксибутират (BOHB), но в крайна сметка са свързани с много различни модели на кетоза, както и с различни метаболитни и физиологични резултати. Накратко, не трябва да се приема, че те имат еквивалентни ефекти, просто защото постигат сходни нива на BOHB в кръвта. Имайки предвид това, има много причини да продължим да изучаваме различните форми и потенциални приложения на кетонните добавки.

През последните няколко милиона години единственият начин хората да използват кетоните за гориво е да ограничат въглехидратите достатъчно ниско и достатъчно дълго, за да стимулират черния дроб да ги произвежда. Това разбира се е трудно за много хора в свят, който все още вярва, че диетичните въглехидрати са добри, а мазнините - лоши. Нова алтернатива е консумирането на кетони като хранителна добавка. Изследването на това как функционират в организма и какви ползи могат да предоставят остава на ранен етап, но вече има редица такива продукти, които се предлагат за продажба. В този раздел ще обсъдим как екзогенните кетони влияят върху нивата на кетоните в кръвта и как те могат да повлияят на здравето и заболяванията в сравнение с кетоните, произведени в тялото.

‍Двата преобладаващи кетона, произведени от черния дроб, са бета-хидроксибутират (BOHB) и ацетоацетат (AcAc). Ето кратко обобщение на основната информация относно тези кетони:

  • Изчислено е, че възрастен, адаптиран към кето, може да направи 150 или повече грама кетони дневно, след като се адаптира към общо бързо (Fery 1985) и може би 50-100 грама на ден при добре формулирана кетогенна диета.
  • Някои AcAc естествено се разграждат, образувайки ацетон, който излиза през белите дробове и бъбреците, придавайки химическа миризма на дъха, когато кетоните са високи.
  • Голяма част от AcAc, произведен в черния дроб, се улавя от мускулите и се превръща в BOHB.
  • Като част от процеса на кето-адаптация, как мускулите и бъбреците се справят с BOHB и AcAc, се променя през първите няколко седмици и месеци и по този начин съотношението на AcAc към BOHB в кръвта се променя значително през първата седмица или две.
  • Докато крайната съдба на повечето кетони в кръвта трябва да бъде изгорена за гориво, BOHB и AcAc изглежда имат различни роли в регулирането на гените и клетъчните функции.
  • По-специално с генната регулация, BOHB изглежда играе по-значима регулаторна роля от AcAc, но AcAc може да има определена роля в сигнализирането на мускулната регенерация (Zou 2016).

Източници и формулировки на екзогенни кетони

Двете съединения, които обикновено се наричат ​​„кетонни тела“ (BOHB и AcAc), се произвеждат и използват за множество цели в цялата природа от водорасли до бозайници, но рядко в концентрации, полезни за извличане като човешка храна. По тази причина източникът на повечето екзогенни кетони е химичният синтез. Освен това, повечето съвременни изследвания и употреба на кетонни добавки се фокусират върху BOHB. Това е така, защото AcAc е химически нестабилен - той бавно се разгражда, образувайки ацетон чрез освобождаване на една молекула CO2.

‍При адаптирани към кето индивиди, при които метаболизмът на кетоните е оживен, като до 100 грама или повече се окисляват (т.е. „изгарят за енергия“) дневно, малкото количество загубено в дъха и урината като ацетон е незначително. Но тъй като това разпадане настъпва спонтанно, без да се нуждае от помощта на ензими, то се случва и с AcAc в съхранена напитка или храна (дори в херметичен контейнер), което прави срока на годност на продукти, съдържащи AcAc, проблематичен. По този начин всички настоящи кетонни добавки се състоят от BOHB под някаква форма, а не от естествената смес от BOHB и AcAc, произведена от черния дроб.

Друга важна разлика между ендогенния и екзогенния BOHB е, че повечето синтетични BOHB, използвани в хранителните добавки, са смес от двата изомера „D“ и „L“, докато ендогенно произведеният BOHB се състои само от D-изомера. По метаболизъм двата изомера са много различни и текущата публикувана информация показва, че повечето енергийни и сигнални ползи от BOHB произтичат от D-формата. Това е потенциално проблематично, тъй като L-изомерите не се метаболизират по същите химични пътища като D-формите (Lincoln 1987, Stubbs 2017) и остава неясно дали хората могат да преобразуват L-формата в D-форма.

По този начин, макар L-изомерите да не изглеждат токсични, няма вероятност те да придадат същите ползи като D-формите. В допълнение, настоящите тестове за кръвни кетони са специфични за D-изомера, така че е трудно да се проследят нивата в кръвта и клирънсът на всеки L-изомер, взет в добавка.

Ново изследване на Poly-BOHB, древен източник на енергия

Друг източник на D-BOHB изомера е еволюционно древен енергиен източник за микроорганизми. Poly-BOHB е дълга верига от D-BOHB молекули, нанизани от край до край. Той функционира в много едноклетъчни организми като концентриран енергиен източник, подобен на гликогена при бозайниците, но докато разграждането на гликогена освобождава отделни глюкозни молекули, поли-BOHB хидролизата освобождава единични D-BOHB молекули.

Интересното е, че наскоро се съобщава, че поли-BOHB играе важна роля в митохондриалните мембрани на бозайници, калциевите канали на клетъчните мембрани и в екзотични функции като сгъване на протеини (Dedkova 2014). Той съществува в различни дължини на вериги, вариращи от къси до много дълги. Не е ясно дали хората могат да смилат и да използват поли-BOHB, консумиран в диетата, но при животни поли-BOHB изглежда има пробиотични и защитни функции на червата. Това е бързо развиваща се тема, която ще наблюдаваме отблизо.

Кетонни соли и естери

Освен тази нова поли-BOHB форма, има две общи формулировки за хранителни добавки BOHB - соли, получени от кетокиселината или естер, образуван между кетокиселината и алкохола.

‍Кетон соли

‍Солите обикновено използват натрий, калий, калций или магнезий като катион. Тъй като тези катиони се различават по молекулно тегло и валентност (1+ или 2+), количеството минерал, доставено на грам BOHB, варира от 10% за магнезиевата сол до 27% за калия. Като се има предвид, че препоръчителният дневен прием на тези различни минерали варира от няколкостотин милиграма до 5 грама, докато дневната цел за прием на кетони за имитиране на хранителни нива на кетоза в кръвта трябва да бъде от порядъка на 50 грама, постигането на тази цел с кетонни соли би сериозно оспорват хранителната толерантност на хората към диетата.

Ако се дава всичко като единична сол, 50 грама на ден BOHB ще изискват дневен прием на 5,8 g Mg ++, 9,6 g Ca ++, 11,0 g Na + или 18,8 g K +. Дори ако се разделят внимателно като смес от тези различни соли, би било проблематично да се преодолеят 30 грама на ден прием на BOHB. И отново, повечето от предлаганите на пазара кетонни солеви формули се правят със смес от D- и L-изомерите на BOHB, така че действителната доставена доза от по-желания D-изомер е значително по-малка. Другото безпокойство при солевите състави е, че като солите на слабите киселини те имат алкализиращ метаболитен ефект, който може да има умерен, но кумулативен ефект върху рН на кръвта и бъбречната функция.

‍Кетонови естери

‍Кетоестерите са по-подходящи за доставяне на по-високи дози BOHB, но при многократно дозиране могат да се преодолеят границите на вкуса и GI толерантността. Направени са доста обширни изследвания на съединение 3-хидроксибутил 3-хидроксибутират, което се превръща чрез хидролиза и метаболизъм в черния дроб, за да се получат 2 молекули кетони, вероятно най-вече D-BOHB (Clarke 2012 и 2014). В проучване, включващо слаби спортисти, приблизителна доза от 50 грама повишава нивата на BOHB в кръвта до 3 mM след 10 минути и достига 6 mM за 20 минути. Субмаксималните упражнения водят до увеличаване на изхвърлянето на кетони от 2 до 3 часа и допринасят значително за използването на енергията на цялото тяло по време на тренировка (Cox 2016). Доказано е, че този продукт значително намалява апетита след еднократна доза (Stubbs 2018), но ефектът му върху телесното тегло при хората за по-дълъг период от време не е проучен, нито ефектът му върху контрола на кръвната захар при хора с тип 2 диабет. Въпреки това еднократна доза преди тест за толерантност към глюкоза при здрави хора намалява площта под кривата на кръвната захар с 11%, а неестерифицираната зона под кривата с 44% (Myette-Cote 2018).

Сравнение на кетонните добавки (химическа кетоза) с хранителната кетоза

Стимулът за увеличаване на кетоните в отговор на добре формулирана кетогенна диета е ограничаването на диетичните въглехидрати, което предизвиква много благоприятни адаптации. Въпреки че и двете предизвикват форма на кетоза, липсата на въглехидратно ограничение в контекста на използването на кетонни добавки предизвиква различен метаболитен профил.

Нивата на BOHB в кръвта, които могат да бъдат постигнати с формулировките на соли или естери, са в диапазона 1-3 mM, подобно на това, което може да се постигне с добре формулирана кетогенна диета при хора, чувствителни към инсулин, но значително под нивата, постигнати след 4 -7 дни общо гладуване (Owen 1969). При по-устойчиви на инсулин хора естерната форма може да осигури по-високи кръвни нива, отколкото устойчивата диета (за разлика от краткосрочното гладуване). Например в проучването Virta IUH на над 200 пациенти с диабет тип 2 средните нива на кетон в кръвта са 0.6 mM на 10 седмици и 0.4 mM след 1 година.

По отношение на епигенетичното сигнализиране, първоначалните проучвания на ефектите на BOHB върху активността на хистон-деацетилаза клас-1 срещу оксидативен стрес (Schimazu 2013), супресия на инфламазома NLRP3 (Youm 2015), дълголетие на мишката (Roberts 2017) и други епигенетични регулаторни ефекти предполагат, че нива от 1 mM имат мощни ефекти. Освен това, връзката между много лека кетонемия и намалена коронарна смъртност с употребата на инхибитор на SGLT2 при пациенти с диабет тип 2 (Ferranini 2016) предполага, че може да има клинични ползи от хроничните нива на BOHB до 0,3 mM (Gormsen 2017. Vetter 2017).

Другото потенциално важно разграничение между хранителната кетоза и химически индуцираната кетоза е потенциалната метаболитна роля, която играе производството на AcAc в черния дроб и редокс състоянието. Въпреки че съотношението на BOHB към AcAc във венозна кръв обикновено е 80% до 20%, класическите проучвания на Cahill (1975) наблюдават важни чернодробни вени и периферни артерио-венозни градиенти за това съотношение при пациенти, адаптирани към кето. Това, което показват тези наблюдения, е, че черният дроб произвежда по-висок дял на AcAc, отколкото се намира в периферната кръв, и че това се дължи на поемането на AcAc в периферните клетки (главно мускулите) с повторно освобождаване като BOHB. В процеса редукцията на AcAc до BOHB произвежда NAD +, което е от полза за редокс състоянието на митохондриите и митохондриалната функция (Verdin 2015, Newman 2017).

Въпреки това остава въпросът за относителните ползи от AcAc спрямо BOHB, както като независими сигнални молекули, така и като окислително-редукционни модулатори в периферни (известни също като не-чернодробни) тъкани. Погледнато от тази гледна точка, AcAc, генериран в черния дроб, действа като донор на NAD + за периферията, докато чистият BOHB, приеман през устата, до степента, в която е преобразуван ретро в AcAc (Sherwin 1975), потенциално лишава периферията от NAD+.

Друг фактор, който трябва да се има предвид, е, че при хранителната кетоза черният дроб прави постоянни доставки на кетони и непрекъснато ги освобождава в циркулацията. За разлика от това, повечето протоколи за кетонни добавки включват прием на болус, който не имитира ендогенния модел на освобождаване. Степента, до която това влияе на метаболитните и сигналните реакции в различните тъкани, остава неясна.

Обобщавайки този раздел, ясно е, че някои от ползите от хранителната кетоза могат да бъдат приписани на нивата на BOHB в циркулацията, а някои от тези ползи могат да се натрупват при кръвни нива на или дори под 0,5 mM. По този начин, където ние „поставяме летвата“ за минималното ниво на кетон, което дава полза, остава да се определи.

Практически съображения при профилактика и лечение на хронични заболявания

Докато няма по-категорична информация за необходимите нива в кръвта и различните пропорции на BOHB и AcAc за оптимизиране на клетъчните и органните функции, ще бъде трудно да се определи дозирането и продължителността на допълнителните кетони. Въпреки това, за използване на гориво и много вероятно за изпълнение на упражненията, вероятно ще са необходими устойчиви нива на BOHB в кръвта в диапазона от 0,5 mM до 1,0 mM. Това се постига физиологично чрез изчислено производство на кетон от 50-100 грама на ден при адаптиран към кето човек.

С настоящите формулировки на кетонната сол, дори 50 грама на ден вероятно са над вкусовите и физиологичните толеранси на минерали. Така че за тези продукти потенциалните им ползи вероятно са ограничени до добавяне към съществуващите нива на кетон в кръвта за някой, който вече спазва диета с ниско съдържание на въглехидрати.

За кетонните естери, от друга страна, може да са възможни многократни дози от 20-30 грама за всеки един ден. По този начин тези продукти могат да поддържат умерено ниво на кетонемия без диетични въглехидратни ограничения. По този начин могат да последват някои от сърдечните и мозъчните ползи за подхранване, да не говорим за епигенетичните ефекти, ограничаващи оксидативния стрес и възпалението. Но като се има предвид неотдавнашното наблюдение, че администрираните кетонови естери значително намаляват циркулиращите свободни мастни киселини (Myette-Cote 2018) - вероятно поради инсулиново-тропния ефект или директното потискане на липолизата (Taggart 2005) - тяхната продължителна употреба при хора с подлежащ инсулин резистентността може да компрометира техните дългосрочни ползи, като насърчава наддаването на тегло, освен ако не се комбинира с ограничаване на въглехидратите.

Другите пречки за дългосрочната употреба на кетонни добавки са тяхната лоша вкусова способност за естерите и тяхната цена. В момента при около $ 1 на грам доставени кетони, дневните дози от 25 до 100 грама бързо се добавят, за да надхвърлят най-разумно очакваните ползи, които не са спечелени в Тур дьо Франс.

Спортно представяне

Има примамливи анекдоти за допълнителни кетони, които се използват за повишаване на физическото представяне на хората в състезателни събития, особено сред елитни колоездачи. Като се има предвид, че BOHB може да достави повече енергия на единица консумиран кислород от глюкоза или мастни киселини (Sato 1995, Cox 2016, Murray 2016), това има смисъл. Но това, което не знаем, е дали има необходим период на адаптация към употребата на екзогенни кетони и по този начин как да ги използваме в обучението. Ясно е, че екзогенните кетони намаляват липолизата на мастната тъкан и наличността на мастни киселини, точно обратното на това, което се случва при добре формулирана кетогенна диета. Това разграничение между екзогенни кетони и кетогенни диети във физиологията на мастната тъкан и човешкия енергиен баланс подчертава важна причина, поради която тези две стратегии за повишаване на кетона не трябва да се свързват.

Когнитивна функция, Алцхаймер и рак

Отново има много интересни проучвания върху животни плюс някои единични доклади и малки неконтролирани проучвания на хора с невродегенеративни заболявания и рак, получили кетогенни диети и/или екзогенни кетони (Murray 2016, Poff 2015, Roberts 2017, Newport 2015, Cunnane 2016). В някои случаи, когато пациентът няма когнитивни ресурси, за да се съобрази с добре формулирана кетогенна диета, или когато целевите нива на BOHB в кръвта, които действат при животни, са трудни за постигане при хората само чрез диета, допълнителните кетони могат да имат важна роля да участва в превенцията, управлението или обръщането на тези категории заболявания.

Обобщение

Кетонът добавки бързо и преходно повишава концентрацията на BOHB в кръвта. На пръв поглед изглежда, че това трябва да насърчава положителни ефекти. Съобщава се за множество нови проучвания, някои положителни, други неутрални, други отрицателни. Има обаче много въпроси за разгадаване.

Различните форми (соли срещу естери), с какво се приемат съвместно (въглехидрати срещу въглехидрати, минерали), фонова диета (кетогенни срещу високо съдържание на въглехидрати) и дозиране, време и периоди на адаптация са само няколко от важни фактори, които могат да определят метаболитните реакции към кетонните добавки.