Краткосрочно ограничаване на храненето при възрастни, намалява стареенето на клетките при мишки

bg.waykun.com - Диета и загуба на тегло, днес

Чунфан Уанг

1 Център за интегрирана системна биология на стареенето и храненето, Институт за стареене и здраве, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

Манди Мадик

Сатоми Мива

Даяна Юрк

Рафал Чапиевски

2 Тигелна лаборатория, Институт за стареене и здраве, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

Габриеле Сарецки

2 Тигелна лаборатория, Институт за стареене и здраве, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

Сабин А.С. Ланги

3 Изследователски център за човешко хранене и Център за стареене и жизненост на мозъка, Институт за стареене и здраве, Университет Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

Роджър У.Л. Godschalk

4 Изследователски институт по хранене и токсикология Маастрихт (NUTRIM), Катедра по анализ на здравния риск и токсикология, Университет в Маастрихт, Холандия

Кери Камерън

Томас фон Зглиницки

Свързани данни

Резюме

Диетичните ограничения (DR) удължават продължителността на живота на голямо разнообразие от видове и намаляват честотата на основните заболявания, свързани с възрастта. Клетъчното стареене е предложено като един причинен механизъм за стареене на тъканите и организма. За първи път показваме, че краткотрайният DR при възрастни, намалява честотата на стареещите клетки в тънките чревни епители и черния дроб на мишките, които са тъкани, за които е известно, че натрупват увеличен брой стареещи клетки с напредване на възрастта. Това намаляване е свързано с подобрено поддържане на теломерите без повишена активност на теломеразата. Също така открихме намаляване на кумулативните маркери за оксидативен стрес в същите отделения, въпреки липсата на значителни промени в маркерите за оксидативен стрес в стационарно състояние на цялото тъканно ниво. Данните предполагат възможността, че намаляването на клетъчното стареене може да бъде основна последица от DR, което от своя страна може да обясни известни ефекти на DR като подобрена митохондриална функция и намалено производство на реактивни кислородни видове.

ВЪВЕДЕНИЕ

Диетичните ограничения (DR), при които общият калориен прием се намалява, но се поддържа адекватно хранене, води до удължаване на продължителността на живота. Освен това е доказано, че ДР забавя появата и тежестта на рака и други заболявания, свързани със стареенето [1]. Отговорът на DR е изключително силен при широк кръг животински видове, въпреки че както еволюционните модели, така и генетичните експерименти поставят под въпрос неговата универсалност при различни инбредни щамове мишки и, което е важно, при хора [2,3]. Молекулярните и клетъчните механизми, лежащи в основата на отговора на DR, са интензивно изследвани. Предполага се, че DR удължава продължителността на живота, например чрез отслабване на окислителните щети, намаляване на производството на реактивни кислородни форми (ROS), увеличаване на капацитета за възстановяване на ДНК, промяна на оста на растежния хормон/IGF-1, намаляване на сигнализирането чрез субстрата mTOR S6K1 или подобряване на хормезисата [4-8]. Все още обаче сме далеч от механистично и интегративно разбиране на отговора на DR [1,9].

Това е още по-вярно за отговора на краткосрочен DR на възрастни. Докато ефектът върху продължителността на живота става по-малко силен, ако DR се прилага при по-възрастни животни [10,11], все още има силни благоприятни ефекти върху честотата на рака [11-15], имунния отговор [14,16] и когнитивната функция [17]. Предварителните данни от нечовекоподобни примати [18] и клинични проучвания [19] предполагат, че късното начало на ДР може да има поне някои благоприятни ефекти върху хората.

Напоследък се натрупват доказателства, че клетъчното стареене, което първоначално е описано като трайна загуба на репликационен капацитет при човешки фибробласти in vitro [20], е сложен фенотип, вероятно причинително допринасящ за стареенето in vivo [21-23]. Сенесцентни клетки се откриват с нарастваща честота в много тъкани на застаряващи гризачи, примати и хора [24-28]. Високите честоти на стареещите клетки са свързани с свързани с възрастта заболявания като остеоартрит и атеросклероза [29,30] и също са открити в модели на мишки за ускорено стареене [31-34]. Стареещите клетки не са просто некомпетентни да се размножават; те показват големи промени в техните профили на генна експресия [35] и секретират биоактивни молекули, включително разграждащи матрицата ензими [36], възпалителни цитокини [21,22,37] и ROS [23]. По този начин, стареенето на клетките може да бъде важен двигател за процеса на стареене in vivo [38,39].

Ако тази концепция беше вярна, човек би предположил, че намаляването на клетъчното стареене може да бъде част и потенциално причинно-следствена част от полезното действие на DR. Това би било интересно, тъй като по-малко застаряващите клетки могат да обяснят противовъзпалителното и антиоксидативното действие на DR. Въпреки това, има малко данни в подкрепа на подобна хипотеза. Съществуват добри доказателства, че както доживотната, така и при настъпване на възрастни DR ограничават стареенето на Т-клетките при мишки и примати [14,40-42], поне частично чрез поддържане на чувствителност към индуцирана от стреса апоптоза [43]. Въпреки това, стареенето на Т клетки може да се различава много от стареенето на клетките в твърдите тъкани. Например, докато реакцията на увреждане на ДНК е основният двигател за спиране на растежа [44] и фенотипни промени [23] във фибробластното стареене, неговата роля в стареенето на Т клетки е по-слабо установена. Нещо повече, чувствителността към апоптотични стимули обикновено е висока при стареещите Т клетки, но намалява по време на стареенето във фибробластите и други клетки от твърда тъкан.

Тествахме въздействието на краткосрочен (3 месеца), ДР при възрастни върху клетъчното стареене при мишки. Концентрирахме се върху тънките черва, силно пролиферативен орган, и върху черния дроб с бавен клетъчен обмен при непатологични условия. По-рано бяхме показали, че честотата на застаряващите клетки в тези органи се увеличава значително по време на нормалното стареене при мишки [28]. Използвайки чувствителни и специфични маркери за стареещи клетки [51,52], установихме, че краткотрайният ДР, възникнал при възрастни, значително намалява честотата на стареещите чернодробни хепатоцити, особено в центробуларната област, и на стареещите чревни ентероцити в преходната усилваща зона . DR също подобрява поддържането на теломери в черния дроб и червата и намалява кумулативните маркери на оксидативен стрес в същите тъканни отделения. Предлагаме, че намаляването на клетъчното стареене може да бъде основен ефект на DR, което може да обясни подобрената митохондриална функция и намаленото производство на ROS.

РЕЗУЛТАТИ

Краткосрочният DR при възрастни намалява честотата на стареещите клетки в тънките черва и черния дроб

Мъжки мишки C57/BL са били подложени на тримесечен DR на средно 26% от ограничението на храната, започвайки от 14-месечна възраст. Кохортата на изследването е описана в допълнителна таблица S1. Ние се фокусирахме върху ентероцитите на чревната крипта и чернодробните хепатоцити, тъй като честотата на стареещите клетки в тези тъканни отдели се увеличава с възрастта или в резултат на дисфункция на теломерите при мишки Terc -/- [23,28].

(A) Честоти на γ-H2A.X положителни ентероцити на крипта, имунохистохимия на парафинови срезове. ** p (Фигура1D) 1D), както е показано по-рано [28]. Важно е, че честотите на γ-H2A.X положителни хепатоцити са значително намалени след 3 месеца DR с 6,5 ± 1,8% в центролобуларната област и с 3,3 ± 1,2% в перипорталната област (Фигура (Фигура 1E). 1E). Резултатите са качествено потвърдени чрез оцветяване на sen-β-Gal върху криосекции (Фигура (Фигура 1F). 1F). Честотата на PCNA- или Ki67-положителни клетки в хепатоцитите е по-малка от 1% (данните не са показани). Следователно, положителността на γ-H2A.X сама по себе си се счита за добра оценка на стареещите хепатоцити в черния дроб.

Краткосрочно DR при възрастни подобрява поддържането на теломерите в тънките черва и черния дроб

Популярен

Те четат сега