Идентификация

Левотироксинът е синтетично произведена форма на тироксин, основен ендогенен хормон, секретиран от щитовидната жлеза. 14 Известен също като L-тироксин или продукт с търговска марка Synthroid, левотироксинът се използва главно за лечение на хипотиреоидизъм, състояние, при което щитовидната жлеза вече не е в състояние да произвежда достатъчно количество тиреоидни хормони Т4 (тетрайодтиронин или тироксин) и Т3 (трийодтиронин) или лиотиронин), което води до намалени ефекти на тези хормони надолу по течението. Без достатъчно количество циркулиращи хормони на щитовидната жлеза започват да се развиват симптоми на хипотиреоидизъм като умора, повишен сърдечен ритъм, депресия 4, сухота на кожата и косата, мускулни крампи, запек, наддаване на тегло, влошаване на паметта и лоша поносимост към ниски температури. 15,10

levothyroxine

В отговор на освобождаването на тиреоидния стимулиращ хормон (TSH) от хипофизната жлеза, нормално функционираща щитовидна жлеза ще произведе и секретира Т4, който след това се преобразува чрез дейодиране (от тип I или тип II 5'-дейодинази) 8 в активния му метаболит Т3 . Докато Т4 е основният продукт, секретиран от щитовидната жлеза, Т3 упражнява по-голямата част от физиологичните ефекти на щитовидните хормони; Т4 и Т3 имат относителна сила на

1: 4 (Т4: Т3). 14 Т4 и Т3 действат върху почти всяка клетка на тялото, но имат особено силно въздействие върху сърдечната система. 6 В резултат на това много сърдечни функции, включително сърдечната честота, сърдечния обем и системното съдово съпротивление са тясно свързани със състоянието на щитовидната жлеза. 7

Преди развитието на левотироксин, щитовидната, свинската или изсушената щитовидна жлеза, преди са били основата на лечението на хипотиреоидизъм. Това обаче вече не се препоръчва за по-голямата част от пациентите поради няколко клинични опасения, включително ограничени контролирани проучвания, подкрепящи употребата му. Изсушените продукти на щитовидната жлеза съдържат съотношение Т4 към Т3 от 4,2: 1, което е значително по-ниско от съотношението 14: 1 на секрецията от щитовидната жлеза на човека. Този по-висок дял на Т3 в изсушените продукти на щитовидната жлеза може да доведе до надфизиологични нива на Т3, което може да изложи пациентите на риск от тиреотоксикоза, ако терапията с щитовидната жлеза не е коригирана според серумния TSH. 10,15

Напишете одобрена структура от малки молекулни групи

Структура на левотироксин (DB00451)

Фармакология

Левотироксин е показан като заместителна терапия при първична (щитовидна), вторична (хипофизна) и третична (хипоталамусна) вродена или придобита хипотиреоидизъм. Той е показан също като допълнение към операцията и терапията с радиойод при лечението на зависим от тиротропин добре диференциран рак на щитовидната жлеза.

  • Хипотиреоидизъм
  • Микседема кома
  • Еутиреоидна гуша
  • Тиреотропин зависим рак на щитовидната жлеза
Противопоказания и предупреждения за Blackbox
Научете за нашите търговски данни за противопоказания и предупреждения за Blackbox.

Пероралният левотироксин е синтетичен хормон, който оказва същия физиологичен ефект като ендогенния Т4, като по този начин поддържа нормални нива на Т4, когато има дефицит.

Левотироксинът има тесен терапевтичен индекс и се титрира, за да поддържа еутиреоидно състояние с TSH (тиреоид стимулиращ хормон) в терапевтичен диапазон от 0,4–4,0 mIU/L. 10 Прекомерното или недостатъчно лечение с левотироксин може да има отрицателни ефекти върху растежа и развитието, сърдечно-съдовата функция, костния метаболизъм, репродуктивната функция, когнитивната функция, емоционалното състояние, стомашно-чревната функция и метаболизма на глюкозата и липидите. Дозата на левотироксин трябва да се титрира бавно и внимателно и пациентите трябва да се наблюдават за отговора им на титриране, за да се избегнат тези ефекти. Нивата на TSH трябва да се проследяват поне веднъж годишно, за да се избегне прекомерното лечение с левотироксин, което може да доведе до хипертиреоидизъм (TSH 15

Тъй като много сърдечни функции, включително сърдечната честота, сърдечния дебит и системното съдово съпротивление са тясно свързани със състоянието на щитовидната жлеза, 7 свръхлечението с левотироксин може да доведе до увеличаване на сърдечната честота, дебелината на сърдечната стена и сърдечната контрактилитет и може да предизвика ангина или аритмии, особено при пациенти със сърдечно-съдови заболявания и при пациенти в напреднала възраст. При популации със сърдечни проблеми, левотироксин трябва да се започва с по-ниски дози от препоръчваните при по-млади индивиди или при пациенти без сърдечно заболяване. Пациентите, получаващи едновременно левотироксин и симпатомиметици, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на коронарна недостатъчност. Ако сърдечните симптоми се развият или влошат, намалете дозата на левотироксин или задръжте за една седмица и рестартирайте с по-ниска доза. 15

Повишената костна резорбция и намалената костна минерална плътност могат да се появят в резултат на прекомерно заместване на левотироксин, особено при жени след менопауза. Повишената костна резорбция може да бъде свързана с повишени серумни нива и екскреция на калций и фосфор с урината, повишаване на костната алкална фосфатаза и потиснати нива на серумния паратиреоиден хормон. Администрирайте минималната доза левотироксин, която постига желания клиничен и биохимичен отговор, за да смекчи този риск.

Добавянето на терапия с левотироксин при пациенти със захарен диабет може да влоши гликемичния контрол и да доведе до повишени нужди от антидиабетно средство или инсулин. Внимателно следете гликемичния контрол след започване, промяна или спиране на левотироксин.

Механизъм на действие

Левотироксинът е синтетично приготвен левоизомер на тиреоидния хормон тироксин (Т4, тетрайодирано тирозиново производно), който действа като заместител при синдроми на дефицит като хипотиреоидизъм. Т4 е основният хормон, секретиран от щитовидната жлеза и е химически идентичен с естествено секретирания Т4: увеличава скоростта на метаболизма, намалява производството на тироид-стимулиращ хормон (TSH) от предния лоб на хипофизната жлеза и в периферните тъкани е преобразуван в T3. Тироксинът се освобождава от неговия предшественик протеин тиреоглобулин чрез протеолиза и се секретира в кръвта, където след това се периферно дейодира до образуването на трийодтиронин (Т3), който упражнява широк спектър от стимулиращи ефекти върху клетъчния метаболизъм. Т4 и Т3 имат относителна сила на

Тиреоидният хормон увеличава скоростта на метаболизма на клетките на всички тъкани в тялото. При плода и новороденото тиреоидният хормон е важен за растежа и развитието на всички тъкани, включително костите и мозъка. При възрастни, тиреоидният хормон, наред с други ефекти, помага да се поддържа мозъчната функция, метаболизма на храната и телесната температура. Симптомите на дефицит на щитовидната жлеза, облекчен от левотироксин, включват бавна реч, липса на енергия, наддаване на тегло, загуба на коса, суха дебела кожа и необичайна чувствителност към студ.

Доказано е, че щитовидните хормони оказват както геномни, така и негеномни ефекти. 9 Те упражняват своите геномни ефекти чрез дифузия в клетъчното ядро ​​и свързване с рецепторите на тиреоидния хормон в области на ДНК, наречени елементи на отговора на щитовидната жлеза (TRE) в близост до гени. 2 Този комплекс от Т4, Т3, ДНК и други корегулиращи протеини причинява конформационна промяна и произтичаща промяна в транскрипционната регулация на близките гени, синтеза на пратеник РНК и производството на цитоплазмен протеин. 2,6 Например, в сърдечните тъкани е показано, че Т3 регулира гените за тежки вериги на α- и β-миозин, производството на протеини на саркоплазмен ретикулум, калциево активирана ATPase (Ca2 + -ATPase) и фосфоламбан, β-адренергични рецептори, гуанин-нуклеотидни регулаторни протеини и аденилил циклаза от типове V и VI, както и няколко плазматично-мембранни йонни транспортери, като Na +/K + –ATPase, Na +/Ca2 + обменник и калиеви канали с напрежение, включително Kv1.5, Kv4. 2 и Kv4.3. 7 В резултат на това много сърдечни функции, включително сърдечната честота, сърдечния обем и системното съдово съпротивление са тясно свързани със състоянието на щитовидната жлеза.

Доказано е, че негеномните действия на тиреоидните хормони се проявяват чрез свързване с рецептор на плазмена мембрана интегрин aVb3 на мястото за разпознаване на Arg-Gly-Asp. 12 От клетъчната повърхност свързването на Т4 с интегрин води до последващи ефекти, включително активиране на митоген-активирана протеин киназа (MAPK; ERK1/2) и причинява последващи ефекти върху клетъчни/ядрени събития, включително ангиогенеза и пролиферация на туморни клетки. 6,11

Абсорбцията на перорално приложен Т4 от стомашно-чревния тракт варира от 40% до 80%, като по-голямата част от дозата левотироксин се абсорбира от йеюнума и горната част на илеума. Абсорбцията на Т4 се увеличава чрез гладуване и намалява при синдроми на малабсорбция и от някои храни като соя, мляко и диетични фибри. Абсорбцията може също да намалее с възрастта. Освен това много лекарства повлияват абсорбцията на Т4, включително секвестранти на жлъчни киселини, сукралфат, инхибитори на протонната помпа и минерали като калций (включително в кисело мляко и млечни продукти) 3, магнезий, желязо и алуминиеви добавки. За да се предотврати образуването на неразтворими хелати, обикновено левотироксинът трябва да се приема на празен стомах поне 2 часа преди хранене и да се отделя с поне 4 часа от всякакви взаимодействащи агенти.

Обем на разпределение Не е на разположение Свързване с протеини

Циркулиращите хормони на щитовидната жлеза се свързват повече от 99% с плазмените протеини, включително тироксин-свързващ глобулин (TBG), тироксин-свързващ преалбумин (TBPA) и албумин (TBA). По-високият афинитет както на TBG, така и на TBPA към T4 отчасти обяснява по-високите серумни нива, по-бавния метаболитен клирънс и по-дългия полуживот на T4 в сравнение с T3. Свързаните с протеини хормони на щитовидната жлеза съществуват в обратно равновесие с малки количества свободен хормон, където само несвързаният хормон е метаболитно активен. 15

Приблизително 70% от секретирания Т4 се дейодира до равни количества Т3 и обратен трийодтиронин (rT3), който е калоригенно неактивен. Т4 се елиминира бавно чрез основния си метаболитен път към Т3 чрез последователна дейодизация, където приблизително 80% от циркулиращия Т3 се получава от периферния Т4. Черният дроб е основното място на разграждане както за Т4, така и за Т3, като дейодирането на Т4 се среща и на редица допълнителни места, включително бъбреците и други тъкани.

Елиминирането на Т4 и Т3 включва конюгация на черния дроб с глюкуронова и сярна киселини. Хормоните се подлагат на ентерохепатална циркулация, тъй като конюгатите се хидролизират в червата и се реабсорбират. Конюгираните съединения, които достигат дебелото черво, се хидролизират и елиминират като свободни съединения във фекалиите. Идентифицирани са и други незначителни метаболити на Т4. 15

Задръжте курсора на мишката върху продукти по-долу, за да видите партньорите за реакция

Тиреоидните хормони се елиминират предимно чрез бъбреците. Част от конюгирания хормон достига дебелото черво непроменено и се елиминира с изпражненията. Приблизително 20% от Т4 се елиминира в изпражненията. Екскрецията на Т4 с урината намалява с възрастта. 15

Полуживотът на Т4 е 6 до 7 дни. Полуживотът на Т3 е 1 до 2 дни. 15

Клирънс Не се предлага Неблагоприятни ефекти

Научете за нашите търговски данни за неблагоприятни ефекти.

LD50 = 20 mg/kg (перорално при плъхове). Хиперметаболитно състояние неразличимо от тиреотоксикоза от ендогенен произход. Симптомите на тиреотоксикоза включват загуба на тегло, повишен апетит, сърцебиене, нервност, диария, коремни спазми, изпотяване, тахикардия, повишен пулс и кръвно налягане, сърдечни аритмии, треперене, безсъние, непоносимост към топлина, треска и менструални нарушения.