лизанти

Говорейки пред Health Europa, професор Майкъл Лисанти, доктор по медицина, FRSA обсъжда потенциалната роля на антибиотиците за предотвратяване на рецидив на рак.

Как бихте излекували рака? Именно този въпрос, зададен на осемгодишната им дъщеря Камила, вдъхнови съпруга и съпругата на Майкъл П. Лисанти и Федерика Сотия, и двамата професори от университета в Салфорд, Великобритания, да проучат използването на антибиотици като противоракова терапия - пътуване, което сега изглежда е готово да трансформира не само управлението на рака, но и разработването на нови лекарства.

Как невинната идея за дете доведе до изследователски проект с такъв революционен потенциал? Лисанти разказва всичко в разговор със Health Europa.

Обратният ефект на Варбург

Първият пробив беше направен в Центъра за рак на Кимел във Филаделфия, САЩ, където Лисанти беше разследвал протеина кавеолин-1, тема, по която сега се смята за водещ експерт. Той казва на Health Europa, че е работил заедно с патолог, за да разбере по-добре ролята на протеина в рака, и по-конкретно неговото присъствие в епитела, но удари препъни камък, когато открива, че „присъствието на кавеолин в клетките на рака на гърдата няма абсолютно никакви каквато и да е прогностична стойност ”. Беше преследвал грешната преднина.

Без да се смущава, Лисанти насочи вниманието си към стромата, т.е. съединителната тъкан на тумора. Този път той беше по-успешен и стигна до осъзнаването, че загубата на кавеолин в стромата е предиктор за рецидив, метастази, лекарствена резистентност и смърт. След като идентифицира диагностиката, Лизанти се зае да разкрие механизма зад нея.

„Загубата на кавеолин всъщност е показател за автофагия във фибробластите, която е предизвикана от оксидативен стрес. Това караше фибробластите да се ядат сами, за да произвеждат храна за хранене на рака “, обяснява той. „По същество това, което открихме, беше механизмът, в основата на който хората с рак губят тегло; ракът ги изяжда живи. "

Въз основа на тези констатации, Lisanti предложи изцяло нов метаболитен модел за рак -
т. нар. „обратен ефект на Варбург“. Лисанти описва този модел като „радикална и по това време еретична алтернатива“ на този, популярен от нобеловия лауреат Ото Хайнрих Варбург, който твърди, че раковите клетки произвеждат по-голямата част от енергията си чрез процес, наречен гликолиза, при който глюкозата се разрушава надолу независимо от кислорода.

Лисанти пръв предположи, че всъщност е точно обратното: „Аеробната гликолиза в съединителната тъкан прави храна за хранене на раковите клетки - и че храната всъщност е митохондриално гориво.“

Митохондриите като цел

Този пробив, който сега е широко приет, поставя енергийния трансфер и митохондриите на първо място в усилията за борба с рака, но Лисанти първоначално се бори да осигури финансирането, необходимо за по-нататъшното му изследване.

Той казва на Health Europa: „Към 2012 г. се преместих във Великобритания, а до 2014 г. аз и моите колеги се справихме добре с друга спорна тема: ракови стволови клетки (CSC). Никой не знаеше точно какво подхранва тези клетки, но след пречистването им и след това извършване на протеомика разбрахме, че както митохондриалната маса, така и енергията са увеличени в CSC.

„По това време се опитах да намеря финансиране за производство и тестване на лекарства, които биха инхибирали митохондриите, но, за съжаление, в индустрията и в академичните среди хората погрешно предполагат, че не можете безопасно да насочите митохондриите. Те смятат, че това ще убие пациента.

„Очевидно има известна валидност в това, но всичко е реакция на дозата и, докато сме внимателни, може да се направи.“

Как да се лекува рак

Докато обмисляше как точно да постигне това, Лисанти получи следващия си вдъхновение - този път от невероятен източник.

„Една вечер, след като със съпругата ми приключихме да говорим за домашните, училището и спорта с дъщеря си, трябваше да говорим за това как можем да излекуваме рака. Когато попитахме Камила как ще го направи, тя каза, че просто ще използва антибиотик, както когато има възпалено гърло. "

По това време Лисанти не е знаел, че митохондриите и бактериите имат еволюционна връзка, датираща от 1,45 милиарда години.

„Много, много отдавна бактериите се промъкнаха в клетките и в крайна сметка с течение на години и години те се превърнаха в митохондрии“, обяснява той.

Това на практика означава, че митохондриите могат да бъдат ефективно насочени с антибиотици, точно както предлага Камила, включително вече одобрените и предлагани на пазара.
Lisanti и Sotgia поеха тази идея в лабораторията, тествайки ефектите на обикновени, одобрени от FDA антибиотици като азитромицин и доксициклин върху образуването на туморни сфери в 12 различни клетъчни линии.

За тяхна изненада антибиотиците унищожиха CSC при всички осем изследвани вида рак, включително гърдата, дукталния карцином in situ, простатата, белите дробове, яйчниците, панкреаса и дори меланома и глиобластома.

„Това беше голям шок“, признава Лисанти, „тъй като бяхме обмисляли как да се насочим към митохондриите безопасно и без странични ефекти и това се оказа очевидно отзад.“

Резултатът беше доклад от 2015 г. в Oncotarget, в който Камила - която вече е на 12 - беше посочена като съавтор, която предлага лечението на рак, сякаш е инфекциозно заболяване, като се използват антибиотици, чиито профили на безопасност отдавна са установени.

На фокус: доксициклин

Окуражени от ранните си открития, Lisanti и Sotgia започват да фокусират своите изследователски усилия върху доксициклин, често предписван антибиотик, който за първи път е влязъл в търговска употреба през 1967 г. и днес се използва за лечение на състояния като акне, пародонтит, розацея и хламидия. Lisanti обяснява, че доксициклинът е избран за най-добрия кандидат за противоракова терапия предвид 22-часовия полуживот, 100% степен на абсорбция и висок профил на безопасност (може да се приема шест месеца наведнъж без големи странични ефекти).

В неотдавнашно пробно проучване във фаза II, Lisanti и Sotgia тестваха ефектите на доксициклин върху девет пациенти с рак в Университетската болница в Пиза, Италия, всеки от които получи перорално приложен антибиотик за две седмици непосредствено преди операцията.

Лисанти обяснява: „Взехме биопсия на етапа на операцията и я сравнихме с тази, която бяхме взели при диагностицирането. Ние бяхме особено заинтересовани да разгледаме CSC маркерите, защото именно тези щяха да ни дадат индикация дали доксициклинът всъщност е насочен към раковите стволови клетки - разгледахме по-специално два, CD44 и ALDH1 - и двата известни биомаркера на стволовите заболявания на рака . "

Резултатите бяха забележителни. Средно CSCs бяха намалени с 40% и близо 90% от пациентите реагираха положително на доксициклин - нещо нечувано в повечето клинични проучвания или настоящи химиотерапии.

Проучването е насочено само към пациенти с рак на гърдата, но Lisanti е развълнуван от разширяването на разследването, за да включи други видове рак и много по-голям брой пациенти.

Сега той очаква с нетърпение един ден доксициклин да се прилага на пациенти с рак като допълнение към сегашния стандарт на грижи, химиотерапия - ако изпитване фаза III се окаже успешно.

Вече Lisanti и Sotgia привлякоха голям интерес от лекари, желаещи да тестват откритието на собствените си пациенти, а редица хора съобщиха, че се възползват от констатациите.

„Очевидно трябва да се свърши много повече работа, казва Лисанти, но в контролирани настройки доксициклинът изглежда работи както е предвидено, което е изключително обещаващо.“

Особено вълнуваща е ниската цена на антибиотика, който се предлага само на 10-12 пенса (

0,12-0,14 евро) на пациент на ден.

„Няма реални лекарства, които могат да бъдат насочени към CSC, но тук имаме такова, което е евтино, лесно достъпно, безопасно и - най-доброто от всичко - има огромно въздействие. Това може да намали неимоверно цената на раковата терапия, което може да бъде особено важно в страните с ниски доходи, където финансовите ограничения правят настоящите терапии по-предизвикателни. "

Lisanti признава, че това проучване не е първото, което разкрива връзка между антибиотиците и рака (публикувани по-рано трудове са фокусирани върху използването на доксициклин срещу ракови инфекции, при MALT лимфом и недребноклетъчен рак на белия дроб). Опитът на Lisanti и Sotgia обаче е първият, който специално и умишлено насочва раковите стволови клетки и се надява, че успехът му ще вдъхнови подобни изследвания в бъдеще.

„Имаше известно вълнение за метформин - лекарство за диабет - като противораково лечение и това доведе до стотици опити с метформин. Нашето е първото проучване с доксициклин и бих предсказал, че след като стане по-добре познато, други ще последват примера. “

Възможности в разработването на лекарства

Освен неговите последици за терапията на рака, работата на Lisanti и Sotgia също има огромно обещание в разработването на лекарства, нещо, което е особено забележимо предвид настоящия климат на антимикробна резистентност.

Лисанти казва на Health Europa: „Взехме антибиотик, предназначен да убива бактерии, и вместо това го използвахме за убиване на митохондрии в раковите клетки. Но важи и обратното: ако можем да направим лекарство за унищожаване на митохондрии в раковите клетки, то това лекарство също би било антибиотик и бихме могли да го използваме за унищожаване на бактерии - не само грам-отрицателни или грам-положителни бактерии, но и патогенни дрожди и дори устойчиви на антибиотици бактерии като MRSA. "

Lisanti и Sotgia са нарекли този нов клас антибиотици миторибосцини - така наречените, тъй като са насочени към митохондриалните рибозоми в раковите стволови клетки.

„В момента просто надраскваме повърхността, но по същество това, което създадохме, е нов метод за производство на антибиотици, който дори не използва бактерии. Този подход може един ден да бъде използван за насочване на големия проблем с антибиотичната резистентност; преди нямаше систематичен начин за откриване на антибиотик, но сега успяхме да покажем принципно доказателство, че всичко, от което се нуждаете, е да намерите нещо, което се свързва с целта, с митохондриалната рибозома.

„Сега, когато котката е извън чантата, тези лекарства могат да бъдат оптимизирани от медицински химици и нашият подход може да бъде използван от фармацевтичните компании за разработване на по-мощни химиотерапии и антибиотици.

Поглед към бъдещето

Сега Lisanti и Sotgia планират да проучат употребата на доксициклин в комбинация или с химиотерапия, или с други одобрени от FDA лекарства. Те вече са открили различни комбинации в културата, които са по-ефективни от доксициклин сам и Лисанти е развълнуван от това, което той описва като „нова ера“ в откриването на наркотици.

„Едновременно с производството на нови лекарства, ние също можем да оптимизираме или преназначим старите лекарства за рак - и тъй като не е необходимо да правим изпитвания от фаза I, скоростта, с която можем да го направим, може да ускори одобрението на FDA между и 15 години, да не говорим за спестяване на милиарди лири. Знаем, че доксициклинът е ефективен срещу CSCs сам по себе си, но ако можем да го направим по-мощен с помощта на комбинирани терапии, тогава можем да го донесем в клиниката още по-бързо. "

Междувременно Lisanti иска да види промяна в индустрията от общите ракови клетки като фокус на производството на лекарства към CSC. Той също така би искал да види индустрията да преодолее нежеланието си да възприема митохондриите като цел.

„Редица антибиотици вече са насочени към митохондриите като страничен ефект извън целта; ние предлагаме този страничен ефект да бъде преназначен като терапевтичен ефект, което всъщност е само въпрос на семантика “, обяснява той.

„Надявам се, че други хора ще вземат топката по този въпрос, защото нямаме ресурса да направим всичко сами. Очевидно имаме сътрудници, но би било чудесно, ако и някои други фармацевтични компании се присъединят към нас - тук има огромна неудовлетворена нужда и огромна клинична възможност.

„Повечето пациенти с рак не умират от първичния тумор, за което са предназначени настоящите терапии - всъщност при операция те изваждат тумора. Повечето пациенти умират от рецидив и метастази. Намирането на начин за насочване, който се оказа голям препъни камък, но сега знаем, че можем да използваме обикновени антибиотици за изчерпване или контрол на популацията на CSC.

„Наистина вярвам, че това може да се превърне в хит наркотик, ако не по отношение на печеленето на пари, то със сигурност по отношение на лечението на рак.

Всъщност това, което Lisanti и Sotgia откриха, може не само драстично да намали цената и продължителността на разработването на онкологични лекарства, но и един ден да превърне рака в управляемо хронично заболяване - доказателство, че невинните идеи на децата наистина могат да бъдат революционни.

Това изследване е подкрепено от Фондация Foxpoint (Канада), Фондация за здравословен живот (Великобритания), Фондация за наука в Пиза (Италия) и Lunella Biotech, Inc. (Канада).

Относно Michael P Lisanti

Понастоящем професор Майкъл Пизанти служи като председател на транслационната медицина в Университета в Салфорд, Училище за околна среда и науки за живота, Великобритания. Неговите изследвания се фокусират, inter alia, на епително-стромални взаимодействия и метаболитна симбиоза при рак, както и на анти-стареещи терапии в контекста на свързани с възрастта заболявания като диабет и деменция.

Лизанти започва образованието си в Нюйоркския университет, САЩ, като завършва магистърска степен по химия (1985), преди да завърши докторска степен по клетъчна биология и генетика в Медицинския колеж на университета Корнел, САЩ (1992). През 1992 г. той се премества в MIT, САЩ, където работи заедно с нобеловия лауреат Дейвид Балтимор и известния клетъчен биолог Харви Лодиш като сътрудник на Уайтхедския институт (1992-96).

Оттогава кариерата му го отвежда в Медицинския колеж на Алберт Айнщайн, САЩ (1997-2006), Центъра за рак на Кимел, САЩ (2006-12), и Университета в Манчестър, Великобритания (2012-16), където служи като председателят на онкологията на гърдата на Muriel Edith Rickman, директор на изследователските звена за пробив на рака на гърдата и рак на гърдата и основател и директор на Манчестърския център за клетъчен метаболизъм.

Lisanti е допринесъл за 551 публикации в рецензирани списания и е цитиран повече от 80 000 пъти. Списък с неговите творби може да се намери на https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=lisanti+mp

Относно Федерика Сотия

Понастоящем професор Федерика Сотгия служи като председател по биология на рака и стареене в Университета в Салфорд Училище за околна среда и науки за живота, Великобритания, където се фокусира, inter alia, на ролята на туморната микросреда в рака и метаболитните нужди на инициирането на тумора клетки.

Сотия завършва магистърска степен по биология (1996) в Университета в Генова, Италия, където по-късно завършва докторска степен по медицинска генетика (2001). През 1998 г. се премества в Медицинския колеж на Алберт Айнщайн, САЩ, първоначално като гостуващ студент, а след това и докторант, и е назначена за инструктор през 2002 г.

Оттогава Сотгия работи като асистент в онкологичния център на Кимел, САЩ (2006-12), старши преподавател в Университета в Манчестър, Великобритания (2012-16) и читател по биомедицински науки в университета в Салфорд (2016 -17).

Тя е допринесла за 195 публикации в рецензирани списания и е цитирана
нагоре от 22 000 пъти. Списък с нейните творби може да бъде намерен на www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=sotgia+f

Бъдещи фармацевтични разработки: Lunella Biotech, Inc.

За да ускорят откриването на нови противоракови и антимикробни лекарства, както и разработването на лекарства против стареене, Sotgia и Lisanti активно си сътрудничат с инвеститор Angel, в резултат на което се създава нова иновативна малка фармацевтична компания, наречена Lunella Biotech, Inc., основана и със седалище в Канада. Lunella Biotech е кръстена на Камила Луна Лисанти, малкото момиче, което беше катализаторът за това ново приключение в откриването на наркотици. Това беше желанието на инвеститора Angel и неговия отдаден екип.

Lunella Biotech, Inc., вече е подала нови патенти за защита на интелектуалната собственост, произтичащи от този нов подход към медицинската терапия, чрез насочване към митохондриите. Това ще осигури прилагането и финансирането на нови клинични изпитвания, за да се тества безопасността и ефикасността на новите фармацевтични продукти, които Sotgia и Lisanti разработват, да се насочат към раковите стволови клетки, стареещите стареещи клетки и микробната резистентност при бактериите.

Лисанти казва: „Предвиждаме по-светло бъдеще, когато стареенето, ракът и инфекциозните заболявания могат да бъдат ефективно управлявани и може би дори предотвратени, облекчавайки страха, болката и страданието, които тези сериозни състояния причиняват на пациентите и техните семейства.“

Тъй като големите фармацевтични компании не са постигнали неимоверно голям успех в създаването на нови лекарства, насочени към тези широки терапевтични области, Лисанти обяснява: „Прилагаме по-категоричен подход„ направи си сам “при откриването на лекарства.“

Ако Lisanti и Sotgia могат да идентифицират одобрените от FDA лекарства за лечение на тези състояния, те могат също така да изградят по-безопасни, по-ефективни и по-нови молекулярни подходи, които са оптимизирани за задоволяване на тези незадоволени в момента медицински нужди, за да имат пряка полза за пациентите.

Открийте повече

  1. C Scatena et al .: Доксициклин, инхибитор на митохондриалната биогенеза, ефективно намалява раковите стволови клетки (CSC) при пациенти с ранен рак на гърдата: Клинично пилотно проучване. Граници в онкологията (2018)
  2. F Sotgia et al .: Митохондриална онкологична платформа за насочване на ракови стволови клетки (CSC): MITO-ONC-RX. Клетъчен цикъл (2018)
  3. E M De Francesco et al .: Ракови стволови клетки (CSC): метаболитни стратегии за тяхното идентифициране и ликвидиране. Биохимичен вестник (2018)
  4. U E Martinez-Outschoorn et al .: Раковият метаболизъм: терапевтична перспектива. Nature Reviews Clinical Oncology (2017)
  5. M Fiorillo et al .: Митохондриалната „мощност“ води до устойчивост на тамоксифен. Oncotarget (2017)
  6. M Peiris-Pagès et al .: Метаболизъм на стволови клетки на рака. Изследване на рака на гърдата (2016)
  7. R Lamb et al .: Антибиотиците, насочени към митохондриите, ефективно унищожават раковите стволови клетки при множество видове тумори: лечение на рак като инфекциозно заболяване. Oncotarget (2015)
  8. U E Martinez-Outschoorn et al .: Кавеоли и сигнализиране при рак. Природа Отзиви Рак (2015)

Професор Michael P Lisanti, доктор по медицина, FRSA
Катедра по транслационна медицина
Училище за околна среда и науки за живота
Университет в Салфорд
+44 (0) 1612 950 240
М. П. Лизанти@salford.ac.uk
www.salford.ac.uk/environment-life-sciences

Тази статия ще се появи в брой 7 на Health Europa Quarterly, който ще бъде публикуван през ноември 2018 г.