Кореспонденция на: Ин-Хуей Ши, д-р, професор, Катедра по микробиология, Центрове за контрол и профилактика на заболяванията в Кингдао, 175-та улица Шандонг, Кингдао 266034, провинция Шандонг, Китай. moc.361@777_iuhgniy

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Инфекцията с вируса на хепатит В (HBV) е основен здравословен проблем в световен мащаб. Някои индивиди могат да развият остра HBV инфекция и да постигнат пълен имунен клирънс на вируса, давайки доживотен имунитет, докато други могат да развият хронична HBV инфекция в зависимост от имунния отговор на гостоприемника. Хроничната HBV инфекция е свързана с широк спектър от клинични прояви, от асимптоматично състояние на носител с нормална чернодробна хистология до тежки и хронични чернодробни заболявания, включително цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC) [1,2].

Особено безпокойство има в Азиатско-Тихоокеанския регион, където преобладава хроничната HBV инфекция, като честотата на преносимост е около 10% от хроничните носители на HBV. Около 25% -40% от тях в крайна сметка ще умрат от чернодробно заболяване (цироза със и без HCC) със смъртност съответно 50% за мъжки носители и 15% за женски носители. Хроничната HBV инфекция е динамичен процес с репликативна или нерепликативна (или слабо репликативна) фаза, основана на взаимодействие вирус-гостоприемник, която е ключова за патогенезата на чернодробното заболяване. Разбирането на динамичния характер на хроничната HBV инфекция е от решаващо значение при лечението на носители на HBV. Дългосрочното наблюдение и оптималното време на антивирусна терапия за хронично заразени с HBV пациенти могат да помогнат за предотвратяване прогресирането на свързано с HBV чернодробно заболяване до по-късния му етап [3,4].

ПАТОЛОГИЯ НА ВЪЗПАЛИТЕЛНА РЕАКЦИЯ НА HBV

ПРЕДАВАНЕ И ИНФЕКЦИЯ НА HBV

Във високи ендемични региони, като Азия, Африка, Тихоокеанските острови и Арктика, ранната перинатална и хоризонтална инфекция в детска възраст е основният път на предаване на HBV с положителен процент на хепатит В антиген (HBsAg) от 8% -15%, докато в ниско ендемични райони, като западните страни, HBV е преобладаващо заболяване при юноши и възрастни поради високо рисково сексуално поведение или инжекции с наркотици, с HBsAg положителен процент под 2% [9].

По-голямата част от ранните перинатални или хоризонтални инфекции в детска възраст са основният път на предаване на HBV при нелекувани бебета, чиито майки са положителни за хепатит В е антиген (HBeAg) и над 90% от тях ще станат хронични носители на HBV. За разлика от това, около 90% от HBV инфекциите могат да се проявят като остра инфекция и само 5% -10% могат да възникнат като хронична инфекция при възрастни. Смята се, че тази драматична разлика в хроничните честоти отразява имунологичния статус на гостоприемника и времето на инфекцията.

Въпреки че бебетата, чиито майки са HBeAg-позитивни носители на HBV, са изложени на висок риск от развитие на инфекция и впоследствие стават персистентни на вируса, възрастта на бебетата по време на инфекцията с HBV е обратно корелирана с хроничната честота [10,11]. Модел на толерантност към Th-клетки, специфичен за HBc/HBe, може да покаже обратимостта на толерантността към Т-клетките. Доказано е, че еднократна пренатална доза HBeAg може да доведе до явен толеранс на Т-клетки при мишки на възраст 8-12 седмици, но толерансът може да изчезне на възраст 16 седмици [12], което предполага, че Т-клетките толеранс може да се поддържа и HBcAg/HBeAg ще присъства непрекъснато. Специфичните за HBc/HBe тимоцити отсъстват в тимуса и този „процес на обновяване на репертоара“ изисква около 16 седмици. По същия начин човешкият плод може да бъде изложен на толерогенен HBeAg в матката, която не е заразена при раждането. Колкото по-дълго е изминалото време преди HBV инфекция, толкова по-голяма е вероятността за подновяване на специфичния за HBc/HBe Т-клетъчен репертоар, тъй като новороденото вече няма да бъде изложено на HBeAg [13].

Има очевидна разлика между пациентите, заразени с HBV в юношеска или зряла възраст, незабавно навлизащи във фаза на имунен клирънс, и краткотрайност и тенденция на покой след сероконверсия от HBeAg към антитяло срещу HBeAg (anti-HBe). Такива пациенти се наричат ​​„здрави“ носители. За разлика от това, пациентите с ранна HBV инфекция имат удължена фаза на имунен толеранс и продължителна фаза на имунен клирънс, което показва, че техните заболявания са склонни да прогресират след HBeAg сероконверсия.

ЕТАПИ НА ХВВ ИНФЕКЦИЯ

Забележителен напредък е постигнат в нашето разбиране на четирите естествени етапа на хроничния хепатит В (CHB): етап на имунна поносимост, етап на имунен клирънс, неактивен етап на носител на HBsAg и етап на реактивиране. Не всички пациенти с CHB инфекция обаче преминават през всичките четири етапа (Фигура (Фигура 1 1).

характеристики

Фази на инфекция с хроничен вирус на хепатит В (HBV). Дебелите стрелки показват степента на инфекция с HBV в различни възрастови групи, пунктираните стрелки показват промени в хистологията, сивите стрелки показват промените с риск от прогресиране до цироза или HCC (E +: HBeAg положителен; E -: HBeAg отрицателен).

Етап на имунна толерантност

Пациентите с перинатална или придобита в ранна детска възраст HBV инфекция имат начален етап на толерантност, характеризиращ се с наличие на HBeAg, високо ниво на серумна ДНК, нормално ниво на серумна аминотрансфераза и минимално или никакво възпаление при чернодробна биопсия [14]. Подобни прояви рядко могат да се наблюдават при тези, които са заразени с HBV в по-късно детство или в зряла възраст и чиято инфекция впоследствие се развива в хронична HBV инфекция [14].

Въпреки че антивирусната терапия не се препоръчва за пациенти с имунна поносимост, те трябва да бъдат внимателно наблюдавани за прогресия към фазата на имунния клирънс. След като това се случи, антивирусната терапия трябва да се обмисли по-усърдно след 6-12 месеца, ако не се случи сероконверсия на HBeAg, тъй като прогресията на заболяването може да настъпи във фазата на имунния клирънс.

Етап на имунен клирънс

Неактивен HBsAg етап на носене

Тази възпалителна фаза на HBV инфекция също води до сероконверсия на HBeAg и влиза в неактивен HBsAg статус на носител. Неактивните носители формират най-голямата група пациенти с хронична HBV инфекция. След сероконверсия повечето пациенти остават отрицателни за HBeAg и положителни за анти-HBe антитела с неоткриваемо или ниско ниво на HBV ДНК, докато малцинството има неоткриваеми вирусни натоварвания. Находките от биопсия могат да варират от леко възпаление и минимална фиброза до неактивна цироза, ако заболяването е тежко по време на имунен клирънс [20].

Напредъкът на неактивното състояние на носител на HBsAg обикновено е доброкачествен. Дългосрочното проследяване (до 18 години) на тези носители може да показва продължителна биохимична ремисия и много нисък риск от развитие на цироза или HCC при тях [19]. Пациентите, дори без цироза, могат да развият жив рак в неактивното си състояние на носител на HBsAg. В допълнение, приблизително 20% -30% от неактивните носители на HBsAg могат да претърпят спонтанно реактивиране на хепатит В по време на проследяването. Множество епизоди на повторно активиране или продължително реактивиране могат да причинят прогресивно увреждане на черния дроб и дори декомпенсация. Реактивирането на HBV обикновено е асимптоматично, но понякога може да имитира остър вирусен хепатит. Някои носители в крайна сметка стават отрицателни за HBsAg и развиват анти-HBs. Очакваната честота на забавен клирънс на HBsAg е 1% -2% годишно в западните страни, където HBV инфекцията се придобива в зряла възраст, и 0,05% -0,8% годишно в ендемични райони, където HBV инфекцията се придобива предимно перинатално или в ранна детска възраст. Прогнозата може да се подобри чрез загуба на HBsAg, тъй като чернодробното заболяване е неактивно или непрогресиращо, но клирънсът на HBsAg не предотвратява напълно появата на чернодробна декомпенсация или HCC при пациенти с цироза [23-25].

Етап на повторно активиране

Хроничните HBeAg-отрицателни пациенти могат да бъдат разделени на хронични неактивни носители на HBsAg и пациенти с CHB с биохимична и интермитентна вирусологична активност [5]. HBeAg-отрицателен хроничен хепатит може да се повтори при една трета от неактивни носители на HBV без серумна реверсия на HBeAg [22,23].

Окултна HBV инфекция

Окултна HBV инфекция се определя като съществуване на HBV DNA в серума, въпреки че не се разглежда като фаза на CHB [33,34].

Тежките последици от окултна HBV инфекция не са напълно признати. Има доказателства, че окултният HBV може да бъде източник на вирусно замърсяване в кръвта и донорството на органи, както и резервоар, от който може да възникне пълноценно развит хепатит [37]. Докладите също показват, че имуносупресията, причинена от химиотерапия или имуномодулиращи агенти или имунодефицит поради ХИВ инфекция или хематологични злокачествени заболявания, може да предизвика реактивна окултна инфекция [38,39]. Леко некротично възпаление е документирано в чернодробни проби, получени от пациенти с остър хепатит В много години след възстановяването [40]. Чернодробната фиброза и цироза с неизвестен произход са обяснени с окултна HBV инфекция в много ретроспективни проучвания [35,41,42]. Онкогенната сила на персистирането на окултен HBV става прогресивно очевидна и допълнително се повишава при алкохолици и пациенти с други чернодробни заболявания като хепатит С [41,42]. Няма налични доклади за лечението на окултна HBV инфекция (Таблица (Таблица 1 1).

маса 1

Характеристики на хроничния хепатит В на различни етапи