Рафт за книги на NCBI. Услуга на Националната медицинска библиотека, Национални здравни институти.

хипербилирубинемия

StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата (Флорида): публикуване на StatPearls; 2020 януари-.

StatPearls [Интернет].

Ананд Сингх; Ishwarlal Jialal .

Автори

Принадлежности

Последна актуализация: 19 ноември 2020 г. .

Въведение

Хипербилирубинемията е състояние, определено като повишени серумни или плазмени нива на билирубин над референтния диапазон в лабораторията и се дължи на нарушения на метаболизма на билирубина. В зависимост от формата на билирубин, присъстващ в серума, хипербилирубинемията може допълнително да бъде класифицирана като неконюгирана (индиректна) или конюгирана (директна). Неконюгираната хипербилирубинемия (свързана с албумин) обикновено е резултат от повишено производство, нарушено чернодробно поемане и намалено конюгиране на билирубин. [1] [2] При новородените жълтеница обикновено се появява поради неконюгирана хипербилирубинемия, която се характеризира с повишените нива на индиректен или неконюгиран билирубин (UCB) в серума. При новородените повишената концентрация на UCB може да премине през кръвно-мозъчната бариера, а отлагането в базалните ганглии или малкия мозък причинява билирубин-индуцирана енцефалопатия или керниктер [3]. Няколко наследствени нарушения също могат да предизвикат неконюгирана хипербилирубинемия, включително синдром на Gilbert, синдроми на Crigler-Najjar тип I и II и наследствени нарушения, причиняващи хемолитична анемия. [4] [5]

Етиология

Неконюгираната хипербилирубинемия възниква при едно от трите основни патофизиологични състояния или комбинация от тях:

Увеличеното производство на билирубин и последващата неконюгирана хипербилирубинемия могат да бъдат резултат от повишено катаболно разграждане на хемоглобина и други хем протеини, обикновено поради ускорена хемолиза, голям хематом, дизеритропоеза (напр. Мегалобластни и сидеробластични анемии) или понякога поради разрушаване на трансфузирани еритроцити. При тези състояния пациентите с нормална чернодробна функция ефективно конюгират и отделят излишния билирубин. [2] [9] В резултат на това серумните нива на неконюгирания билирубин остават умерени (1 до 4 mg/dL) и рядко надвишават 4 mg/dL. Продължителната хемолиза може да доведе до тежка хипербилирубинемия при пациенти със съпътстваща чернодробна дисфункция.

Нарушеното чернодробно поемане на билирубин може да бъде резултат от намалено доставяне на билирубин в черния дроб и неефективно поемане на билирубин от хепатоцитите, обикновено в резултат на намален чернодробен кръвен поток (застойна сърдечна недостатъчност и портосистемни шунтове) и прилагане на лекарства/контраст. Неконюгираната хипербилирубинемия, индуцирана от няколко лекарства (рифампин, флаваспидова киселина, новобиоцин и различни холецистографски контрастни вещества), обикновено отшумява в рамките на 48 часа след прекратяване на лечението.

Нарушеното конюгиране на билирубин може да бъде резултат от наследствени дефекти, включително синдром на Gilbert и синдром на Crigler-Najjar тип I и II, които причиняват намаляване или загуба на активността на UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1), ензим, отговорен за конюгацията на билирубин с глюкуронова киселина. 4] Синдромът на Lucy-Driscoll, известен също като серумна жълтеница на майката, форма на преходна фамилна неонатална неконюгирана хипербилирубинемия, е рядко метаболитно разстройство, причинено от инхибитор на UGT1A1, обикновено присъстващ в майчиния серум. По-голямата част от новороденото развива неконюгирана хипербилирубинемия (неонатална жълтеница) поради чернодробна незрялост и ниска активност на UGT1A1 през дните от 2 до 5. Кърменето увеличава нивата на билирубин при кърмачета, което води до жълтеница на майчиното мляко. Лекарства като новобиоцин, прегнандиол, хлорамфеникол, гентамицин и няколко ХИВ протеазни инхибитори могат да предизвикат хипербилирубинемия чрез инхибиране на ензима UGT1A1. При новородено ABO/Rh несъвместимостта може да доведе до хипербилирубинемия и съответно до новородена жълтеница. [9]

Епидемиология

Приблизително 50% от доносените и 80% от недоносените бебета развиват жълтеница през първите 2 до 4 дни след раждането, когато нивата на серумен билирубин са около 5 mg/dL. [10] Синдромът на Crigler-Najjar е много рядко заболяване с по-малко от петдесет случая в Съединените щати и приблизително 1 случай на милион раждания по света. В Съединените щати разпространението на синдрома на Гилбърт е относително по-високо; около 9% от популацията е хомозиготна за мутация на UGT1A1. При синдрома на Gilbert специфичните мутации на етническите групи се появяват на различно място на гена UGT1A1. Например, синдромът на Gilbert в бялата популация често се свързва с мутацията в TATAA елемента на промоторната област UGT1A1. [11] Неонаталната жълтеница е често срещана при мъжките бебета, докато синдромът на Crigler-Najjar не корелира със секса. На етапа на пубертета синдромът на Gilbert е по-често при мъжете, отколкото при жените, което може да се дължи на високата скорост на производство на билирубин при мъжете, отколкото при жените. При 0,5 до 2,4% от кърмачетата жълтеница на майчиното мляко се появява между 2 и 5 ден след раждането поради повишена ентерохепатална циркулация на билирубин.

Патофизиология

Жълтеница е очевидна, когато нивото на серумен билирубин надвишава 3mg/dL. Синдромът на Gilbert и синдромът на Crigler-Najjar тип I и II са наследствени нехемолитични неконюгирани хипербилирубинемии, които са резултат от мутациите в гена UGT1A1 и увреждат конюгацията на билирубина. При синдрома на Gilbert, ензимната активност на UGT1A1 е 10 до 30% от нормалната, което води до лека неконюгирана хипербилирубинемия с нива на билирубин под 5 mg/dL. Намалената активност на UGT1A1 е резултат от добавянето на допълнителни повторения на тимин-аденин (TA) в TATAA полето на промотора на гена UGT1A1. Хората със синдром на Gilbert имат относително доброкачествен ход. Синдромите на Crigler-Najjar от тип I и II са наследствени автозомно-рецесивни разстройства в резултат на мутациите в който и да е един или повече от петте екзона на гена, който кодира ензима UGT1A1. При Crigler-Najjar тип I (CNS1) липсва ензимна активност UGT1A1, което води до сериозно повишаване на нивата на неконюгиран билирубин, вариращи от 20 до 45 mg/dL. В неонаталния период бебетата със синдром на Crigler-Najjar тип I обикновено развиват билирубинова енцефалопатия (Kernicterus) с гърчове, опистотонос и умират с тежки неврологични заболявания при липса на лечение. [9]

Хората с Crigler-Najjar тип II (CNS2) имат по-малко от 10% от нормалната активност на UGT1A1, което води до нива на билирубин от 5 до 25 mg/dL. Kernicterus е рядък при Crigler-Najjar тип II, но пациентите с повишени нива на билирубин (над 15 mg/dL) имат големи шансове за появата му. [12] [13] Kernicterus може да се появи при стрес и при заболявания, които се развиват в момента. Също така, терапията с CNS2 с фенобарбитал може да понижи нивата на UCB с 25%.

История и физика

Пациентите с неконюгирана хипербилирубинемия могат да се проявят с жълтеница или други признаци, или състоянието може да се забележи при асимптоматичния пациент чрез установяване на високи нива на билирубин в серума по време на рутинно изследване на кръвта. Включена е диференциалната диагноза на неконюгирана хипербилирубинемия, която изисква подробна анамнеза и физически преглед на пациентите за оценка. Оценката на клиничната история на пациента включва; възраст при проява на заболяването, етнически произход/раса, наследствено разстройство, фамилна анамнеза за анемия или жълтеница, наскоро използвани лекарства, анамнеза за диета и анамнеза за чернодробно заболяване.

Оценка

Първоначалната оценка на пациента с жълтеница зависи от това дали хипербилирубинемията е резултат от неконюгиран или конюгиран билирубин. Положителен тест за билирубин в урината показва конюгирана хипербилирубинемия. Конюгираният билирубин е разтворим във вода; следователно, той може да се екскретира чрез урина, но не и конюгиран поради неразтворимост във вода. Освен това лабораторните тестове от първа линия трябва да включват измерване на нивата на общия билирубин в серума с фракциониране (директно с индиректно получено чрез изваждане от общото количество), последвано от серумна аспартатна трансаминаза (AST), аланин трансаминаза (ALT), алкална фосфатаза и γ-глутамил нива на транспептидаза (GGT), пълна кръвна картина (CBC) с изследване на цитонамазка, брой ретикулоцити и директен тест на Кумбс, нива на лактат дехидрогеназа (LDH) и хаптоглобин. [14] Жълтеницата с токсичен външен вид, висока температура или необичаен брой бели кръвни клетки показва сепсис, който изисква бърза оценка и адекватно лечение. Повишените нива на AST и ALT са маркери за увреждане/нараняване на хепатоцитите. Повишените нива на алкална фосфатаза и γ-глутамилтрансфераза обаче предполагат холестаза.

Пълната кръвна картина е полезен тест за определяне на хемолиза, който се характеризира с наличие на увредени червени кръвни клетки и повишени ретикулоцити върху цитонамазката. При пациенти, когато нивата на общия билирубин в серума надвишават 3,0 mg/dL, жълтеница става клинично очевидна. Хипербилирубинемията е неконюгирана, когато нивото на конюгирания билирубин е по-малко от 15% от туберкулозата. Докато при конюгирана хипербилирубинемия нивото на конюгирания билирубин е високо и над 20% от общия билирубин. Обикновено пациентите с каротенемия също имат жълта кожа, но нямат повишение на серумните нива на билирубин. По време на физическия преглед каротенемията, дължаща се на излишния прием на каротин, напр. Моркови, праскови и др., Може да бъде разграничена от жълтеница поради липсата на склерен иктер при каротенемия с пигментация на ходилата и дланите и други области. Компютърната аксиална томография (КТ) и ултрасонографското сканиране са полезни инструменти за диагностициране на холестаза (интрахепатална и екстрахепатална) от хепатоцелуларна болест при оценката на пациент с конюгирана хипербилирубинемия, която не е фокус на прегледа.

Лечение/управление

Неонатална жълтеница

В повечето случаи на лека неонатална жълтеница не е необходимо лечение и то отшумява самостоятелно в рамките на няколко седмици. В случаите на умерена или тежка жълтеница (туберкулоза над 15 mg/dL), фототерапията е безопасен вариант. По време на фототерапията кожата на бебето е изложена на светлина в синьо-зеления спектър по начин, който трансформира билирубина във водоразтворим изомер и намалява неговата токсичност, като увеличава елиминирането му както в урината, така и в изпражненията. От решаващо значение е да се поддържа правилната хидратация и отделянето на урина по време на фототерапия. [10] [15]

В някои случаи бебетата носят антитела от майката, което може да доведе до бързо разграждане на новородените червени кръвни клетки (поради разликата в кръвната група), интравенозно преливане на имуноглобулин (IVIG), което може да намали нивата на антителата може да бъде избор на лечение. В редки случаи на тежка неонатална жълтеница, когато други лечения не работят, може да се извърши обменна трансфузия на кръв. При тази процедура малко количество кръв на бебето многократно се изтегля и замества с донорска кръв за разреждане на нивата на билирубин и майчините антитела.

Синдром на Гилбърт

Най-важната част за клиницистите при управлението и грижите за пациенти със синдром на Gilbert (GS) е да признаят, че той е относително доброкачествен с добра прогноза. Диагнозата на GS изисква нормални чернодробни функционални тестове, повишени нива на билирубин и генетични тестове за допълнително потвърждаване на разстройството. Поради доброкачествения и несъществен характер на този синдром, употребата на лекарства не е оправдана за лечението му. Съществува повишен риск от странични ефекти и токсичност от употребата на някои лекарства като ацетаминофен и иринотекан, които са конюгирани от черния дроб. [5] Доказано е, че фенобарбиталът нормализира нивата на билирубина.

Синдром на Crigler-Najjar тип II

Пациенти със синдром на Crigler-Najjar тип II реагират на фенобарбитална терапия. Тъй като ЦНС2 е по-мек, фенобарбиталът е ефективен за намаляване на плазмените нива на билирубин при тези пациенти с 25%. В някои случаи пациентите с тежка хипербилирубинемия може да се нуждаят от фототерапия или обменни трансфузии. Често обаче пациентите, засегнати от синдром тип II, може да не се нуждаят от никаква терапия, но може да се нуждаят от рутинно наблюдение. Целта е да се поддържа TSB под 15 mg/dL.

Синдром на Crigler-Najjar тип I

За разлика от CNS2, пациентите с CNS1 не реагират на фенобарбитална терапия поради липсата на ензима. Необходимо е бързо лечение на kernicterus, за да се предотвратят опустошителни неврологични последствия. Възникващото лечение на билирубинова енцефалопатия разчита на многократни трансфузии на плазмен обмен, последвани от дългосрочна фототерапия. Процесът на трансфузия на плазмен обмен изхвърля наситения с билирубин албумин и осигурява свободен протеин, който примамва билирубина от тъканите. За да се поддържат нивата на неконюгирана хипербилирубинемия под невротоксичния праг, пациентите със синдром на Crigler-Najjar тип I обикновено се нуждаят от фототерапия за 10 до 12 часа на ден. Фототерапията помага за превръщането на билирубин в по-водоразтворими изоформи на билирубин, които могат да се отделят с урината. Ефикасността на фототерапията зависи от дозата и зависи от интензивността на светлината, експозицията на телесната повърхност или използваните отразяващи огледала. Някои странични ефекти, свързани с дългосрочната фототерапия, са ограничаване на активността, забавяне на нормалното развитие, диария, намалено наддаване на тегло и проблеми при поддържане на телесната температура.

Пероралният калциев фосфат може да бъде ценен адювант на фототерапията при синдром на Crigler-Najjar тип I. Лечението с инхибитори на хем оксигеназа (калай-мезопорфирин) помага да се намалят плазмените нива на билирубин, но не се препоръчва в дългосрочен план поради техните странични ефекти. [16]

Плазмаферезата също се използва за бързо понижаване на нивата на билирубин в кръвта. При тази процедура нежеланите вещества (токсини и плазмени компоненти) се отстраняват от кръвта и плазмата се замества с друга човешка плазма, преди да се прелее кръвта обратно в пациента.

При пациенти със синдром на Crigler-Najjar тип I, ортотопичната трансплантация на черен дроб може да се счита за определена форма на терапия и трябва да се извърши преди появата на неврологично увреждане. [17] Генната терапия е друг подход за лечение на CNS1. Значително подобрение, водещо до доживотно излекуване на болестта, може да бъде постигнато клинично с генна терапия чрез заместване на дефектен ген с нормален. [18] Понастоящем генният трансфер, който може да намали нивата на билирубин в продължение на няколко години чрез частично заместване на гена, контролиращ активността на билирубин глюкуронозилтрансфераза при пациентите, се обмисля за лечение при ЦНС1. Дългосрочното наблюдение е важно за пациентите с риск от внезапно повишаване на серумните нива на билирубин.

Използвани лекарства

Пациентите със синдром на Crigler-Najjar тип II не се нуждаят от лечение и могат да имат лечение с фенобарбитал. Също така, за синдрома на Gilbert не е необходима медицинска терапия и е доказано, че фенобарбиталът ефективно намалява производството на билирубин. Общите лекарства, използвани за лечение на пациенти със синдром на Crigler-Najjar тип I, са фенобарбитал, калций (инфузии), урсодезоксихолева киселина, металопорфирини, хлорпромазин, холестирамин.

Фенобарбитал увеличава както конюгацията, така и екскрецията на билирубин чрез стимулиране на гена за ензима UGT1A1, който индуцира производството на конюгиран билирубин и по този начин намалява серумните нива на билирубин с 25%.

Металопорфирините като калай-мезопорфирин (SnMp) инхибират активността на ензима хем оксигеназа, което е ограничаваща скоростта стъпка в производството на билирубин от метаболизма на хема. Калцият (инфузии) като калциев фосфат се свързват с билирубина в червата и увеличават фекалната екскреция на билирубина.

Диференциална диагноза

Неконюгираната хипербилирубинемия може да бъде причинена от дисрегулация на метаболизма на билирубина, която включва производството на билирубин, усвояването му в хепатоцитите и конюгацията. Клиницистът трябва да различава неконюгираната хипербилирубинемия от други състояния с подобни клинични прояви. Хемолитичните анемии и резорбцията на хематома значително повишават нивата на неконюгирания билирубин. Хемолитичните анемии могат да доведат до леко повишаване на нивата на билирубин със или без клинични симптоми. Хемолитичните разстройства като дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD), сърповидно-клетъчна анемия, таласемия и автоимунно разстройство трябва да бъдат съобразени по време на диагнозата. [19]

Наследствените нарушения на ензима глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1), като синдром на Gilbert и синдроми на Crigler-Najjar (CNS1 и CNS2), могат да възпрепятстват пълното конюгиране на билирубин и по този начин да причинят различна степен на неконюгирана хипербилирубинемия в зависимост от инхибирането на ензима при всяко заболяване. В допълнение към наследствените нарушения, други състояния като портосистемни шунтове, застойна сърдечна недостатъчност, увреждане на черния дроб, дизеритропоеза и хипертиреоидизъм също могат да допринесат за нарушената конюгация на билирубина и трябва да заслужават внимание по време на диагнозата. Допълнителни съображения при диагностицирането на неконюгирана хипербилирубинемия включват странични ефекти на лекарството (рифампицин, пробенецид или други антибиотици), хронични чернодробни заболявания, тиреотоксикоза, инфекции и физиологична неонатална жълтеница в резултат на незрялата конюгираща способност на ензима UGT1A1 [20] [21]. [22]

Прогноза

Усложнения

Екстремната хипербилирубинемия (TB от 25 до 30 mg/dL) може да причини билирубинова енцефалопатия, Kernicterus, която обикновено се характеризира с отлагане на неконюгиран билирубин (жълто петно) в мозъчните клетки. Невронална некроза/увреждане възниква в базалните ганглии, хипокампуса, хипоталамусните ядра като билирубин-фосфатидилхолинова утайка, диенцефалон, среден мозък, невро-хуморален и електролитен контрол, ядра на мозъчния ствол за окуломоторна и слухова функция и в малкия мозък. Клиничните прояви включват церебрална парализа, глухота, гърчове и др.

Възпиране и обучение на пациентите

Пациентите и техните семейства трябва да получат образование относно жълтеница и нейните последици. Пациентите трябва да разберат ролята на неконюгираната хипербилирубинемия в проявата на жълтеница и нейната тежест. Пациентите се нуждаят от съвет относно външния вид или симптомите на жълтеница. В случай на неонатална жълтеница, родителите ще трябва да знаят за причината за физиологична или нефизиологична жълтеница и наличните възможности за лечение за нея. Пациентите с някаква промяна в психичното или нервното поведение трябва незабавно да се консултират с лекар. Бъдещите родители с фамилна анамнеза за наследствени синдроми на Crigler-Najjar трябва да потърсят генетично консултиране.

Подобряване на резултатите на здравния екип

Лечението на неконюгирана хипербилирубинемия изисква междупрофесионална работа в екип, тъй като може да бъде резултат от множество разстройства или заболявания. Тъй като се включва диференциалната диагноза на неконюгирана хипербилирубинемия, тя изисква добра координация между лекари от първичната помощ, гастроентеролози, хематолози, педиатър и други специалисти. Подробната история на лекарствата за пациенти, които причиняват чернодробна дисфункция, е от решаващо значение за лечението. Резултатът от повечето пациенти с неконюгирана хипербилирубинемия е отличен, когато получават лечението съгласно приетите насоки, с изключение на синдромите на Crigler Najjar, особено тип 1, който има висок риск от животозастрашаващ керниктер, който изисква наблюдение и лечение през целия живот.