Египтяните дават първия писмен разказ за подагра - подагра на пръста или подагра - преди повече от 2500 години, което я прави една от най-старите болести в историята. Хипократ го нарича "неразходима болест", тъй като болката е толкова остра, страдащите от нея не могат да ходят. Векове по-късно английският лекар Томас Сидънъм трябваше да говори за подагра като за „[.] Толкова изящно болезнена, че да не понесе тежестта на дрехите или разклащането на стаята от човек, който ходи оживено там“. Хипократ е отбелязал връзката между подаграта и онези, които са се отдали на твърде много богати храни и алкохол, а половин век по-късно Гален свързва страданието с това, което той определя като разврат и невъздържаност - черти, които той подчерта, също могат да засегнат жените, тъй като те „съперничат на мъжете във всякакъв вид разпуснатост ". Първият, който нарича болестта „подагра“ - от латинското „gutta“, което означава „капка“ - е доминиканският монах Рандолф от Бокинг през 13 век, когато учените все още вярват, че здравето и темпераментът зависят от баланса между четири основни телесни течности или хумори. Подаграта е просто резултат от една от течностите, които капят в ставите ни.

брой

Благодарение на микроскопа, през 17 век Антони ван Левенхук е първият, който разграничава и описва наличието на дълги прозрачни кристали в подагрен възел. През 19 век техният химичен състав е идентифициран като пикочна киселина и натрупването им като причина за възпаление. През 30-те години на миналия век учените разбраха, че подаграта може да се наследи и до 60-те години пикочната киселина беше призната за краен продукт на метаболизма на пурините. Но откъде точно идват пурините? Е, те съществуват изобилно в месото, морските дарове и бирата например - което веднага подчертава проблема с диетата в западното общество. Едно изумително наблюдение: бозайниците имат ензим, който може да разгради пикочната киселина. Да, но всички бозайници спасяват хората и маймуните. Тоест, имахме го преди, но Природата реши, че ще бъде по-добре без него. Защо може да се чудите. Възможен отговор: пикочната киселина има важна антиоксидантна активност и времето не ни спазари с прекомерното хранене.

ABCG2 - или ATP-свързваща касета, подсемейство G, член 2, транспортер - е транспортер с изненадващо широка специфичност. Докато много протеини се справят с много малко субстрати, ако не само с един, ABCG2 се занимава с цели 200! Като се има предвид това, участието му в метаболизма на пурините може да звучи почти като последваща мисъл. И все пак, ако е нефункционален, ABCG2 може да предизвика подагра. Как ABCG2 присъства в тънките черва и нашите бъбреци, където пуринът се разгражда до пикочна киселина. Тук ABCG2 участва в екскрецията на пикочна киселина, като я улавя в цитозола и го изтласква от клетките. Когато протеинът е нефункционален - както е една от наследствените му форми - пикочната киселина не се екскретира и постепенно се натрупва под формата на кристали, което в крайна сметка причинява подагра или наистина камъни в бъбреците. Тук подаграта е по-малко случай на предозиране на пурин, отколкото вроден метаболитен дефицит.

Как всъщност ABCG2 отделя пикочна киселина? Той принадлежи към много голямото семейство на ABC транспортери, които са жизненоважни за първата линия на защита на организма срещу токсини - и един от многото транспортери, които дават на химиотерапията трудно време, тъй като те също възприемат терапевтичните лекарства като нежелани субекти и прилежно ги принуждават да злокачествени клетки. Поради това ABCG2 се превърна във важна терапевтична цел и е широко проучен. Протеинът е трансмембранен и има малък нуклеотид-свързващ домейн (NBD), който виси в цитозола от един крайник. Два ABCG2 мономера са необходими поне за транспортирането, за да функционира правилно. По време на пуриновия метаболизъм пикочната киселина се свързва с трансмембранната област на ABCG2. Впоследствие ATP се свързва с NBD региона, което го кара да се стегне и завърти с около 35 градуса. Това въртене усуква трансмембранната област по такъв начин, че субстратът буквално се изстисква в извънклетъчната среда. Следва хидролиза на АТФ, карайки ABCG2 да се върне към по-спокойната си поза, готова да вземе още малко пикочна киселина .

До 19-ти век най-популярното лекарство за подагра е пургативният колхицин, алкалоид от есенния минзухар Colchicum autumnale. Колкото повече откриваме за подаграта и пуриновия метаболизъм, толкова повече усъвършенстваме терапиите и днес лекарствата срещу подагра са противовъзпалителни. Освен промяна в диетата, алопуринолът е най-популярната терапия, която се предлага, тъй като пречи на пуриновия път, като инхибира изцяло синтеза на пикочна киселина. С нарастващата популярност на ABCG2 обаче, познаването на нейната 3D структура го прави идеален терапевтичен кандидат. Неговата активност може да бъде модулирана за тези пациенти с подагра, например, които не реагират на алопуринол. Той може също така да бъде проектиран да контролира нивото и местоположението на неговата експресия, така че да не пречи на пациент, подложен например на химиотерапия. Това каза, въпреки че протеините като ABCG2 може да звучат като панацея, простият факт, че те участват в толкова много различни задачи, означава, че всяка промяна, направена върху тях, може да засегне повече от един метаболитен път в клетката, като по този начин може би повишава повече проблеми, отколкото предлагане на решения.

3D структура на транспортера ABCG2 - Какво ново?

Британски вестник по фармакология doi: 10.1111/bph.14991 (2020)

PMID: 31985041 2. Фуджита К., Ичида К.

ABCG2 като терапевтичен целеви кандидат за подагра

Експертно мнение относно терапевтичните цели 22: 123-129 (2018)

PMID: 29264928 3. Нуки Г., Симкин П.А.

Кратка история на подагра и хиперурикемия и тяхното лечение

Изследване и терапия на артрит 8 Допълнение 1: S1. Epub (2006)