Грейм Джоунс

Институт за медицински изследвания Menzies, Частна чанта 23, Хобарт, Тасмания 7000, Австралия

дългосрочна

Елена Панова

Институт за медицински изследвания Menzies, Хобарт, Тасмания, Австралия

Резюме

Ревматоидният артрит е водеща мускулно-скелетна причина за увреждане в западното общество. Терапевтичните възможности бързо се разширяват с появата на биологични агенти като възможности за лечение. Един от тях, тоцилизумаб, е насочен към рецептора на интерлевкин-6 и е одобрен от края на 2000 г. в много юрисдикции. Това одобрение се основава на 6-12-месечни опити. Сега е подходящо да разгледаме по-дългосрочните проучвания и какви нови прозрения са предоставили на този агент. Данните се базират до голяма степен на наблюдателни проучвания с техните добре известни ограничения, както и някои допълнителни рандомизирани проучвания и предоставят редица важни наблюдения както по отношение на ефикасността и безопасността. В заключение, по-дългосрочните данни показват, че ефикасността на тоцилизумаб се увеличава с течение на времето както за признаци, така и за симптоми и рентгенографска промяна. Освен това е щадящ кортикостероиди. Данните за безопасност са в съответствие с краткосрочните проучвания и до голяма степен са успокояващи, но все още остават въпроси относно сърдечно-съдовата безопасност и риска от рак.

Въведение

Ревматоидният артрит (RA) е относително често срещан възпалителен артрит. То се отчита само от 2% от австралийското население (www.aihw.gov.au/report-statistics/rheumatoid-arthritis), и това е подобно в други западни страни. Това е сериозно заболяване с високи нива на болка, инвалидност, коморбидност и по-висока смъртност. Традиционно RA се лекува с противовъзпалителни лекарства и модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARDs). Последните агенти са били умерено ефективни при лечение на симптоми, забавяйки прогресирането на заболяването и намалявайки смъртността, а метотрексатът се превръща в крайъгълен камък. 1 Въпреки това в RA остава голяма неудовлетворена нужда. Има голям напредък в нашето разбиране на патофизиологията с изясняването на много критични цитокинови пътища. 2 Много от тях са успешно насочени, което води до разработването на биологични DMARD, които са се превърнали в основата на лечението на умерено до тежко РА. Тоцилизумаб е един от тези агенти и може да се свърже както с разтворим интерлевкин (IL) -6R, така и с трансмембранен IL-6R и да инхибира свързването на IL-6 с неговите рецептори, което води до блокада на IL-6 сигнализирането през двата рецептора, но не и да блокира сигнализирането на други цитокини от семейство IL-6. 3 Той също така блокира действието на IL-6, без да увеличава полуживота на IL-6. 4

Тоцилизумаб е одобрен въз основа на набор от плацебо контролирани проучвания първоначално като интравенозна формулировка, а след това като подкожна формулировка. 5 Въпреки това, тези проучвания обикновено включват пациенти с RA и не са предназначени да оценят дългосрочната ефикасност и безопасност, като най-продължителното плацебо-контролирано проучване е 12 месеца. Целта на този преглед е да предостави актуализация на новите прозрения за тоцилизумаб с дългосрочна терапия (определена като по-голяма от 12 месеца)

Извършихме търсене на литература, използвайки термините RA, безопасност и дългосрочно. Документите, идентифицирани от това търсене, бяха проверени за уместност и след това включени в този разказ.

Ефикасност

Постоянство

Безопасност

По-дългосрочните проучвания са от съществено значение за определяне на безопасността във времето и употреба при популации с по-висок риск. Профилът на безопасност на тоцилизумаб е добре разбран. Има обаче някои дългосрочни въпроси.

Безопасност на сърдечно-съдовите заболявания

Инфекции

Свръхчувствителност

Голямо американско проучване показа, че пациентите с RA, приемащи биологичните агенти, ритуксимаб и инфликсимаб и в по-малка степен интравенозно тоцилизумаб, са най-силно свързани с реакции на свръхчувствителност. Въпреки това, абсолютната честота на проявите на свръхчувствителност за всички биологични агенти на RA е била ниска 26 на 1–2/1000 пациентски години и са редки за подкожен тоцилизумаб. Френско проучване установи подобни резултати и че положителността на ACPA и липсата на традиционен DMARD увеличават риска от инфузионни реакции. 27

Рак

Досегашните данни показват, че няма промяна в риска от рак с тоцилизумаб, въпреки че честотата на събитията е ниска. 28 Постмаркетинговите данни предполагат малко по-нисък процент като цяло (коефициент на честота 0.79). 18 Ще се изискват по-дълги периоди на изследване, за да се отговори окончателно на този въпрос поради ниските нива на рак в тези проучвания.

Употреба при бременност

Тоцилизумаб трябва да се избягва по време на бременност поради липса на данни. Има 339 бременности. 29 Тоцилизумаб изглежда свързан с по-висок риск от спонтанен аборт (22%) и преждевременно раждане (31%), но не е установена промяна в мъртвороденото (само едно) или честотата на малформации (4,5%). Тази информация може да се използва за съветване на жената относно риска, ако по невнимание забременее, докато е на тоцилизумаб.

Заключение

Основните констатации от дългосрочни проучвания са:

(1) ефикасността изглежда достига пик между 12 месеца и 24 месеца;

(2) тоцилизумаб е щадящ кортикостероиди;

(3) изглежда, че дългосрочната упоритост не се влияе от използването на традиционни DMARD;

(4) ефикасността обикновено се губи, ако терапията се оттегли или дозата се намали;

(5) процентите на инфекция изглеждат подобни в постмаркетинговите проучвания;

(6) въпреки увеличаването на липидите, изглежда няма увеличение на крайните точки на CV;

(7) данните за бременност предполагат увеличаване на честотата на спонтанните аборти и преждевременното раждане;

(8) свръхчувствителността е рядък, но сериозен страничен ефект и се наблюдава главно при интравенозно приложение на тоцилизумаб.

По-дългосрочните данни до момента предполагат, че ефикасността на тоцилизумаб се увеличава с течение на времето и е щадяща кортикостероидите. Данните за безопасност са в съответствие с краткосрочните проучвания и до голяма степен са успокояващи, но все още остават някои въпроси относно безопасността на CV и риска от рак.

Бележки под линия

Финансиране: Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Изявление за конфликт на интереси: Заплатата на GJ се осигурява от Националния съвет за здравни и медицински изследвания. Бил е главен следовател по процеса AMBITION и е служил като съветник и лектор на Roche.

Информация за сътрудника

Грейм Джоунс, Институт за медицински изследвания Menzies, Частна чанта 23, Хобарт, Тасмания 7000, Австралия.

Елена Панова, Институт за медицински изследвания Menzies, Хобарт, Тасмания, Австралия.