Ендоплазматичният ретикулум (ER) координира синтеза, сгъването и сортирането на протеини за задържане в клетката или за навлизане в секреторния път. Някои състояния (напр. Калциева дисхомеостаза, липотоксичност, необичайно повишен синтез на протеини) могат да доведат до неправилно нагъване на протеини и отклонение в натрупването в ER. Този процес, известен като ER стрес, активира адаптивния разгънат протеинов отговор (UPR), запазен набор от молекулярни пътища, който води до намален протеинов синтез и неправилно нагъване и до повишена деградация на протеини и аутофагия, като цяло има за цел да възстанови клетъчната хомеостаза (1,2 ). Постоянното активиране на UPR обаче задейства пътищата на клетъчна смърт. По този начин ER стресът и UPR играят решаваща роля в сгъването на протеини и оцеляването на клетките. Няколко проучвания освен това показват, че те имат по-широки функции в регулирането на клетъчната физиология, включително растеж, диференциация и клетъчен метаболизъм.

получаване

ER стресът може да има вътрешни клетъчни причини (например, повишен протеинов синтез, неефективно сгъване на протеини, свързани с мутации) или може да бъде предизвикан от външни за клетките фактори. По-специално, възпалението, причинено от хронично преяждане/нездравословна диета, се предполага, че е индуктор на ER стрес (3-5). В момента се смята, че ER стресът, предизвикан от такива външни фактори, допринася за етиологията на няколко човешки заболявания. Например, ER стресът се очертава като ключов механизъм, участващ в развитието на затлъстяване и диабет тип 2 (T2D), както и при стареене и свързани с възрастта невродегенеративни заболявания, включително болестта на Алцхаймер (3,6,7).

При затлъстяване и T2D хроничният ER стрес в периферните тъкани допринася за инсулинова резистентност (3). Неотдавнашни доказателства допълнително включват ER стрес и необичайно активиране на UPR в хипоталамуса при централна лептинова/инсулинова резистентност при затлъстяване и T2D (8–12). Хипоталамусният ER стрес и възпаление са тясно свързани. Интересно проучване съобщава, че за разлика от възпалението в периферните тъкани, което прогресивно се развива в резултат на затлъстяване (3), прилагането на диета с високо съдържание на мазнини (HFD) при плъхове бързо предизвиква възпалителна сигнализация в хипоталамуса, очевидно в рамките на 1–3 дни на HFD и преди значително увеличаване на теглото (13). Това показва, че централната нервна система бързо усеща ефектите от диетата. Важното е, че възпалението на хипоталамуса е открито в мозъка на затлъстелите хора, осигурявайки клинично значение за откритията в модели на гризачи и допълнително засягащо хипоталамусната дисфункция в патогенезата на затлъстяването (13,14).

Тъй като хипоталамусът контролира различни аспекти на периферния метаболизъм, включително контрол на апетита, енергийни разходи, въглехидратно-липиден метаболизъм и кръвно налягане, неотдавнашни проучвания целят да изследват дали облекчаването на хипоталамусния ER стрес и възпаление може да има благоприятно въздействие върху метаболитния контрол в цялото тяло, например, регулиране на периферната глюкозна хомеостаза (15). Всъщност преходният хипоталамусен ER стрес индуцира периферна непоносимост към глюкоза и повишава плазмените нива на норадреналин при мишки, докато централното инхибиране на мозъчния ER стрес от химически шаперон, тауроурсодезоксихолева киселина (TUDCA), частично обърнато свързано със затлъстяването метаболитно и дерегулация на кръвното налягане (16).

GRP78 облекчава хипоталамусния ER стрес при HFD-хранени мишки. При мишки, хранени с HFD (вляво), ER стресът причинява освобождаването на GRP78 от PERK, IRE1 и ATF6 и свързването му с неправилно сгънати протеини, които необичайно се натрупват в ER лумена. Това води до UPR, включващ активиране на един или повече от пътищата, медиирани от PERK, IRE1 и ATF6. Този защитен процес, обратим по време на адаптивната фаза на UPR, става дезадаптивен и вреден за клетъчните функции в дългосрочен план. Свръхекспресията на GRP78 (вдясно) във вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса помага да се регулира ER функцията чрез ролята му на шаперон при сгъване и сглобяване на протеини чрез насочване на неправилно сгънат протеин за разграждане и чрез свързване на GRP78 към PERK, IRE1 и ATF6, задържайки ги в неактивно състояние и облекчаване на активирането на UPR.

Предишни проучвания установиха GRP78 като важен играч при периферния стрес на ER. Елегантно проучване демонстрира, че свръхекспресията на GRP78 намалява ER маркерите за стрес в черния дроб на затлъстелите ob/ob мишки (19). Освен това, GRP78 подобрява глюкозо-стимулираната секреция на инсулин в клетъчната линия на панкреаса (20). Освен това беше установено, че индуцираното от HFD затлъстяване и инсулиновата резистентност се отслабват чрез адаптивно активиране на UPR при мишките Grp78 +/− в сравнение с дивите тип котила (21). Тези проучвания показват, че GRP78 играе ключова роля в регулирането на периферния ER стрес и хомеостазата на глюкозата. Новото проучване на Contreras et al. (17) добавя към това нарастващо поле, като демонстрира, че GRP78 играе ключова регулаторна роля при хипоталамусния ER стрес в контекста на затлъстяването и други метаболитни заболявания.

Интересното е, че хипоталамусният ER стрес наскоро беше описан в модели на мишки и нечовешки примати на болестта на Алцхаймер (22). При мишки, глюкозната непоносимост, причинена от индукция на експериментални характеристики на болестта на Алцхаймер, беше спасена, когато централният ER стрес беше намален чрез лечение с TUDCA (22). Болестта на Алцхаймер и други дегенеративни метаболитни нарушения обикновено се свързват с натрупването на неправилно сгънати и агрегирани протеини, а идентифицирането на шаперони, като GRP78/BiP, които играят решаваща роля в ER хомеостазата, ще подобри нашите знания за това как да контролираме отклоняваща се сигнализация на стреса свързани с такива заболявания. Потискането на стрес от хипоталамус ER може по този начин да представлява потенциална стратегия за борба със затлъстяването и метаболитните и други дегенеративни заболявания.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на Наталия Лира е Силва (Институт по медицинска биохимия Леополдо де Мейс, Федерален университет в Рио де Жанейро) за фиг. 1.

Финансиране. Работа в лабораторията на F.G.D.F. беше частично подкрепена от безвъзмездни средства от Human Frontier Science Program, Фондация „Мемориал“ на Джон Саймън Гугенхайм и Канадски институти за здравни изследвания (оперативна субсидия MOP-38854). F.G.D.F. и S.T.F. се подпомагат от безвъзмездни средства от бразилските агенции за финансиране Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro и Националния институт за транслационна неврология.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.