1 Катедра по хранене и наука за храните, Държавен университет Уейн, Детройт, Мичиган 48202, САЩ

гроздови семки

2 Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, GA 30322, САЩ

Резюме

1. Въведение

Гроздов (Vitis vinifera) е една от най-големите плодови култури в света. Гроздето също е един от най-често консумираните плодове в света както като пресни плодове (трапезно грозде), така и като преработени плодове (вино, гроздов сок, меласа и стафиди) [1, 2]. Има повече от сто вида грозде, които са разделени на 2 подрода: Euvitis и Muscadinia. Повечето видове са в Еввит подгенери [3]. Търговско отглежданото грозде обикновено се класифицира като трапезно или винено грозде в зависимост от предвидения начин на консумация [4]. Трапезното грозде обикновено носи големи плодови плодове без семена с относително тънка обвивка, докато виненото грозде е по-малко с дебели кожи [5]. Известно е, че гроздето съдържа значително количество прости захари, особено глюкоза и фруктоза. Например, гроздето от вино обикновено съдържа 19% или по-високо съдържание на захар в прясно тегло [6]. Все по-голям брой епидемиологични проучвания и рандомизирани контролирани проучвания при хора свързват консумацията на грозде, вино и гроздов сок с голямо разнообразие от здравословни ефекти, особено намаления риск от сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2, някои видове рак, и други хронични усложнения [7–13].

2. Фенолни антиоксиданти в гроздето

3. Антиоксидантни свойства на фенолните съединения на гроздето

Антиоксидантната активност на фенолните съединения на гроздето е широко проучена инвитро и in vivo. Проучвания от нас и други показаха, че екстрактите от гроздова кожа, семена и кюспе притежават мощни дейности за отстраняване на свободните радикали, използвайки способността за абсорбция на кислородни радикали (ORAC), 2,2-дифенил-1-пикрилхидразил (DPPH) и 2,2′-азино -бис (3-етилбензотиазолин-6-сулфонова киселина) (ABTS). Анализите и някои сложни феноли показват също значителна хелаторна активност върху йони на преходни метали, които са силни промотори на липидната пероксидация [18, 24, 27, 32]. Антиоксидантните дейности на гроздови феноли са демонстрирани и в различни моделни системи, като защита на липопротеини с ниска плътност (LDL) срещу окисляване, предизвикано от Cu 2+, AAPH, генериращ радикал, концентриран в кислород, или генериращ пероксинитрит SIN-1 инвитро системи, предотвратяващи клетките на далака от увреждане на ДНК, индуцирано от водороден пероксид (H2O2), и намаляване на оксидативния стрес в PC12 клетки, индуциран чрез добавяне на Fe 2+ и

4. Противоракови свойства на фенолни съединения от грозде

Рецепторът за епидермален растежен фактор (EGFR) е тип I рецептор на тирозин киназа, принадлежащ към семейство рецептори, което също включва HER2, HER3 и HER4. Аберрантното активиране на EGFR, медиирано главно чрез промени в генното усилване и автокринната стимулация, изглежда е ключов фактор в туморогенезата, както и съществена движеща сила за агресивното поведение на растежа на раковите клетки [72]. Доказано е, че антиоксидантите от грозде инхибират експресията на рецептора на епидермален растежен фактор (EGFR) в клетките на плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC), което също причинява инхибиране на фосфорилирането на извънклетъчната сигнално-регулирана киназа (ERK1/2), силно запазената Ras/активиран от митоген протеин киназа (MAPK) -зависим път (един от основните EGFR пътища надолу по веригата) [57]. Този ефект се подкрепя от друго проучване, което установява, че антиоксидантите от гроздови семки инхибират конститутивното активиране на MAPK/ERK1/2 и MAPK/p38 в клетки MDA-MB-468 [73]. Съобщава се, че ефектите от гроздови антиоксиданти върху спирането на клетъчния цикъл са свързани с насърчаването на експресията на p21 (Cip1)/p27 (Kip1) протеин G1-фаза арест [74]. Гроздовите антиоксиданти също могат да се насочат към транскрипционния фактор ядрен фактор каппа В (NF-

Б) чрез инхибиране на неговата ДНК-свързваща способност да инхибира инвазията на ракови клетки [75]. Скорошни инвитро и in vivo изследванията на потенциалните противоракови свойства на гроздови антиоксиданти се обсъждат, както следва.

5. Инвитро Противоракови свойства на фенолни съединения от грозде

Гроздовите антиоксиданти, особено проантоцианидините от гроздови семки (GSP), показват много обещаващи инхибиторни ефекти върху различни ракови клетки. Недребноклетъчният рак на белия дроб (NSCLC) представлява приблизително 80% от всички случаи на рак на белия дроб, водеща причина за смъртни случаи, свързани с рак. Доказано е, че GSP индуцират апоптоза на NSCLC клетки: A549 и H1299, които са медиирани чрез повишена експресия на проапоптотичен протеин Bax, намалена експресия на антиапоптотични протеини Bcl2 и Bcl-xl, нарушаване на митохондриалния мембранен потенциал и активиране на каспази 9, 3 и поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP) [76]. Свръхекспресията на COX-2 и простагландини (PG) е свързана с голямо разнообразие от човешки рак. Инвитро лечението на NSCLC клетки (A549, H1299, H460, H226 и H157) с GSPs доведе до значително инхибиране на растежа и индукция на апоптоза, които бяха свързани с инхибиторните ефекти на GSP върху свръхекспресията на COX-2 и простагландин (PG) E2 рецептори (EP1 и EP4) в тези клетки [77].

Меланомът е водещата причина за смърт от кожно заболяване и лечението на човешки меланоми A375 и Hs294t клетки с GSPs доведе до концентрационно зависимо инхибиране на инвазията или клетъчната миграция на тези клетки, което беше свързано със значително намаляване на нивата на COX -2 експресия и PGE (2) производство [79]. ОСП инвитро са ефективни и при орално плоскоклетъчен карцином (OSCC). Клетките на OEC-M1 водят до спиране на клетъчния цикъл чрез увеличаване на експресията на протеин p21 (Cip1)/p27 (Kip1), без да функционира апоптоза, медиирана от митохондрии, докато GSP върху клетки SCC-25 инхибира клетъчната пролиферация както чрез арест на G1 фаза, така и чрез митохондрии медиирана апоптоза по дозозависим начин в резултат на изменения на Bcl-2 [74]. Освен това, GSP може да инхибира миграцията и инвазията на двете клетки, които са свързани с потискането на матрични металопротеинази (MMPs), MMP-2 и MMP-9 [74].

Проучванията, изследващи ефекта на продуктите от грозде върху рака на гърдата, също показват обещаващи резултати. Полифенолна фракция, изолирана от гроздови семки, която е богата на процианидини, инхибира конститутивното активиране на MAPK/ERK1/2 и MAPK/p38 и причинява индукция на CDKI Cip1/p21 и намаляване на CDK4 в клетки MDA-MB-468 [73]. Установено е, че конститутивното активиране на ERK1/2 пътя е свързано с карциноми на гърдата при човека и производни клетъчни линии за неконтролиран растеж [80, 81]. Тези ефекти на GSP водят до спиране на G1 в клетъчния цикъл, последвано от необратимо инхибиране на клетъчния растеж [73]. Дейността се подкрепя от друго проучване, което установява, че GSE повишава регулирането на p21 (Cip1) чрез редокс-медиирано активиране на ERK1/2 път и посттранскрипционно регулиране, водещо до спиране на клетъчния цикъл в карцином на дебелото черво HT29 клетки [82].

GSE също така е защитен срещу рак на простатата, за който е доказано, че инхибира хистоновите ацетилтрансферази (HATs) в LNCaP клетки, което води до намалена андроген-рецепторна (AR-) медиирана транскрипция и растеж на ракови клетки [83]. В допълнение, GSE може да регулира надолу урокиназния плазминогенен активатор (uPA) и ДНК-свързващата активност на транскрипционния фактор ядрен фактор каппа В (NF-

Б) при силно метастатични андроген-независими PC3 клетки от рак на простатата и следователно инхибира клетъчната инвазия [75]. Проучването установи, че процианидините от диви гроздови семена могат да регулират ARE-медиираната ензимна експресия чрез Nrf2, свързана с p38 и PI3K/Akt път в HepG2 клетки и могат да се използват като потенциален естествен химиопрофилактичен агент чрез Nrf2/ARE-медиирана фаза II детоксикиращи/антиоксидантни ензими индукция чрез p38 и PI3K/Akt път [84]. Растежът на някои клетки от рак на дебелото черво също се инхибира от GSE, който оказва както антипролиферативни, така и апоптотични ефекти върху раковите клетки на Caco2 и HCT-8 и неговите инхибиращи ефекти са по-силни от изолираните процианидини, което предполага потенциален адитивен или синергичен ефект сред компонентите на гроздето семе [85]. Друго проучване установи, че комбинацията от ресвератрол, виден компонент от гроздова кожа и екстракт от гроздови семки предизвиква много по-изразена апоптоза в раковите клетки на дебелото черво, което е силно корелирано с нивата на р53 и съотношението Bax: Bcl-2 [86].

6. In Vivo Противоракови свойства на фенолни съединения от грозде

Повечето in vivo проучвания на противоракови свойства на гроздови компоненти, фокусирани върху GSE или проантоцианидинова фракция на GSE (напр. GSP). През 1999 г. Агарвал и колегите му направиха задълбочен преглед на in vivo ефикасност и потенциални работни механизми на GSE и продукти на основата на грозде срещу различни видове рак [87]. Следователно в тази статия обсъдихме in vivo проучвания, проведени от 1999 г. Диетичният прием на GSE (0,2% GSE тегл./тегл. в диетата) намалява растежа на тумор на HNSCC Детройт 562 и FaDu с 67 и 65% (

), съответно. Ксенографтите от групи, хранени с GSE, показват намалена пролиферация, но повишено увреждане на ДНК и апоптоза [78]. Точните молекулярни механизми обаче трябва да бъдат изяснени. Прилагането на 50, 100 или 200 mg GSPs/kg телесно тегло на мишки чрез орален сондаж (5 d/седмица) значително инхибира растежа на ксенотрансплантати на белодробни тумори на NSCLC A549 и H1299 при голи мишки с атиматична форма, което е свързано с индуцирането на апоптотични клетъчна смърт, повишена експресия на Bax, намалена експресия на антиапоптотични протеини и активиране на каспаза-3 в туморни ксенографтни клетки [76], което предполага съгласуваност между наблюденията на инвитро и in vivo проучвания. Инхибиращият растежа ефект на хранителните GSPs (0.5%, тегл./Тегл.) Също е показан на NSCLC ксенотрансплантатите и инхибирането е свързано с инхибиране на COX-2, PGE (2) и PGE (2) рецептори (EP1, EP3 и EP4) при тумори [77]. GSE може също така да бъде ефективен при превенцията на някои видове рак. Неотдавнашно проучване показа, че хранителните добавки с екстракт от гроздови семки (0,25 или 0,5% (тегл.) Предизвикват силна химиопрофилактична ефективност при плъхове Fischer 344 срещу образуване на азоксиметан (AOM-) индуцирани аберантни криптни огнища (ACF) (до 60% намаляване на броя на ACF и 66% намаляване на множеството крипти) [88].

Търсенето на литература в различни бази данни установи само едно проучване при хора върху гроздови продукти и лечение на рак, което изследва ролята на гроздови продукти, по-специално екстракт от гроздови семена проантоцианидин при пациенти с уплътняване на гърдата след лъчетерапия за рак на гърдата и не открива съществен ефект. По отношение на превантивния ефект, проучване при хора показа, че 8-седмичното хранително добавяне на гроздов сок (480 ml/ден) намалява увреждането на ДНК на лимфоцитите чрез намаляване на образуването на реактивни кислородни видове с до 15% [81], което предполага, че потенциална антикарциногенна роля за продуктите от грозде чрез осигуряване на антиоксидантна защита.

В обобщение, по отношение на профилактиката и лечението на рака, екстрактите от гроздови семки или неговите проантоцианидини са получили най-много проучвания за техните потенциални противоракови дейности. Някои проучвания показват много обещаващ потенциал на GSE като противораково средство. Повечето налични доклади обаче са съсредоточени върху техните инвитро дейности и механизми. Тъй като абсорбцията на тези фенолни съединения е ограничена, дозовите реакции на GSE и неговите компоненти трябва да бъдат определени при животни и хора, както и неговите in vivo механизми. Потенциалното използване на екстракти от гроздова кожа и семена за профилактика на рака има голям потенциал и е необходимо по-нататъшно разследване на тази вълнуваща област.

Препратки