Илгин Йълдъръм Симсир

нодуларна

Отдел по ендокринология и нарушения на метаболизма

Катедра по вътрешни болести, Медицински факултет на Университета Еге

TR – 35100 Измир (Турция)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Има повишена честота на възли на щитовидната жлеза и рак. В тази статия се оценяват и обсъждат причините за това увеличение. Факторите, които причиняват увеличаване на честотата на възлите, са същите като тези, които причиняват увеличаване на рака на щитовидната жлеза. Има публикации от цял ​​свят относно нарастващата честота на рак на щитовидната жлеза; особено е свързан с папиларен рак. Литературата беше прегледана и оценена по отношение на това важно явление. Тиреостимулиращият хормон (TSH) е основният митотичен фактор. Всеки агент, който повишава TSH, ще стимулира образуването на възли. Следователно честотата на възлите на щитовидната жлеза е висока в ендемичните региони на гуша поради недостиг на йод. Тази статия описва много от факторите, причиняващи тази по-висока честота. Трябва да се отбележи, че метаболитният синдром и инсулиновата резистентност са важни фактори, свързани с повишената честота на нодуларна гуша и папиларен рак на щитовидната жлеза днес. Тези данни обаче трябва да бъдат потвърдени от други проучвания в бъдеще.

Значимост на изследването

През последните години се наблюдава повишена честота на възли на щитовидната жлеза и рак на щитовидната жлеза.

Метаболитният синдром и инсулиновата резистентност са сред важните фактори, причиняващи повишената честота на нодуларна гуша и рак на щитовидната жлеза днес.

Въведение

Нормалните фоликули на щитовидната жлеза (тироцитите) се образуват от едноредови епителни клетки. Един тироцит може да има силна способност за синтез и секреция на хормони, докато друг в същия фоликул може да покаже много ниски нива на синтез и секреция на хормони. В същия фоликул един тироцит може да има прекомерно задържане на йод, докато при друг може да е много ниско. В допълнение, докато тироцитът може да покаже прекомерен митотичен отговор на пролиферативни стимули, съседният тироцит в същия фоликул може да има много ниски митотични характеристики [1]. По този начин има значителна хетерогенност между тироцитите в един и същ фоликул.

Тези вариации причиняват разлики в хиперпластичните възли, произхождащи от тези клетки. Ако има висока активност на симпортер на натрий/йод в тироцит с прекомерен отговор на митотична стимулация, възел, произхождащ от това, ще се характеризира сцинтиграфски като нормоактивен или хиперактивен възел. От друга страна, ако митотичната активност е ниска в възел с висока активност на симпортер на натрий/йод, полученият възел ще бъде сцинтиграфски студен възел поради ниско задържане на йод и ще покаже различна ехогенност чрез ултразвук.

Тиреостимулиращият хормон (TSH) е основният митотичен фактор. Дефицитът на йод е водещата причина за повишаване на TSH. По този начин честотата на възлите е висока в региони с ендемична гуша поради недостиг на йод. Недостигът на селен също причинява гуша и нодуларна гуша, макар и по различен път. Някои химикали (напр. Нитрат и перхлорат) могат да причинят гуша, като влияят върху поглъщането на йод или синтеза на хормони.

Физикалният преглед е важен за диагностицирането на щитовидни възли. Възли с размер 1 cm или повече могат да бъдат открити чрез внимателна палпация на щитовидната жлеза, само ако са разположени на предно място. Това изследване може да определи местоположението, грубите размери и консистенцията на възел. Вероятността щитовидната жлеза да е ракова се увеличава в присъствието на патологична лимфаденопатия. Степента на откриване на възлите чрез палпация намалява за лица с къси вратове и затлъстели хора. Освен това не е възможно да се открият възли, разположени в задната част на щитовидната жлеза.

Ултразвукът е най-често срещаният първоначален радиологичен подход, използван за откриване и характеризиране на възли на щитовидната жлеза [2-4]. Възлите на щитовидната жлеза могат да бъдат случайно открити при изследване чрез компютърна томография (КТ), ядрено-магнитен резонанс и позитронно-емисионна томография. Сцинтиграфията не е рутинен лабораторен метод за оценка на възлите. Ако обаче TSH е в долната граница или е потиснат допълнително при индивид с нодуларна гуша, сцинтиграфията се използва, за да се оцени дали възелът функционира автономно.

Има повишена честота на възли на щитовидната жлеза въпреки използването на йодна профилактика в много страни [2]. Една от водещите причини за откриване на възли е повишеното използване и чувствителност на радиологичното изображение. Понастоящем ултразвукът може да открие възли с размер 1-2 mm, което води до увеличаване на честотата на възлите до 60 000–70 000 на 100 000 възрастни в популация. Този брой е под 10 000, когато палпацията и сцинтиграфията са единствените методи, използвани за оценка на възлите. Малко вероятно е обаче увеличаването на възлите да е свързано само с развитието на подобрено радиологично изобразяване. Много изследвания са установили, че честотата на нодуларна гуша се увеличава дори когато този фактор се елиминира. Честотата на рак на нодуларна гуша е около 5%. Скоростта не се различава между единични възли и многовъзлична гуша [2, 3].

Факторите, допринасящи за увеличаване на възлите, са същите като тези, допринасящи за увеличаване на рака на щитовидната жлеза. Тези увеличения са особено свързани с папиларен рак на щитовидната жлеза и частично свързани с използването на ултразвук и аспирационна биопсия с фина игла. Въпреки това, когато тези фактори са статистически елиминирани, все още има явно увеличение на папиларния рак на щитовидната жлеза.

По този начин причините за повишената честота на възли на щитовидната жлеза и рак на щитовидната жлеза все още не са разбрани.

Радиация

Радиацията, насочена към щитовидната жлеза при лица на възраст под 20 години, увеличава честотата на нодуларна гуша в ранните години и след това увеличава честотата на папиларен рак в по-късните години. Облъчването на щитовидната жлеза може да бъде причинено от рентгенография, извършена на млади възрасти при КТ изследвания и прилагане на радиоактивен йод. Нарастващата прекомерна употреба на образи в медицината е един от важните фактори, за които се смята, че влияят на нарастващата епидемия от възли на щитовидната жлеза и папиларен рак на щитовидната жлеза [5].

Най-впечатляващият пример за радиационно облъчване е аварията в ядрения реактор в Чернобил през 1986 г. Честотата на нодуларна гуша се е увеличила сред децата и юношите през първите 2–4 години след инцидента, докато тази на папиларния рак се е увеличила след 4 години [2, 4]. Чернобил е първият пример за погълнат и инхалиран радиойод, водещ до радиационно индуцирана туморогенеза на щитовидната жлеза.

Йод

Няколко проучвания показват, че честотата на гуша, нодуларна гуша и папиларен рак на щитовидната жлеза са по-високи в йодно недостатъчни области, отколкото в тези, които имат достатъчно йод [6, 7]. Доказано е, че йодният дефицит води до тези състояния чрез повишаване на нивата на TSH. Въпреки това, когато профилактиката на гуша се извършва с високи дози йод в йодно недостатъчни области, понякога може да причини излишък на йод, което също води до увеличаване на папиларния рак на щитовидната жлеза. Доказано е, че районите с първичен излишък на йод, като Япония и Хавай, имат висока честота на папиларен рак на щитовидната жлеза [2].

Околен свят

Днешната среда излага обществеността на много вредни химикали. Тези химикали могат да идват от водата, въздуха или храната, включително много готови хранителни продукти. Обществото е най-често изложено на нитрати. Тъй като нитратите се използват за много селскостопански цели, те могат да проникнат в питейната вода, излагайки обществеността на нитрати. Нитратите могат да се намерят и в индустриалните хранителни продукти. Освен това обществото е изложено и на химикали като бензен, формалдехид, пестициди, бисфенол А, полихлориран бифенил, полихалогенирани ароматни въглеводороди и полибромиран дифенил етер. Доказано е, че тези химикали причиняват гуша и нодуларна гуша, а някои могат да причинят и папиларен рак на щитовидната жлеза поради техните генетични свойства [2].

Мутации

Много мутации могат да доведат до нодуларна гуша и папиларен рак на щитовидната жлеза. Около 4–6% от пациентите с нодуларна гуша имат RAS мутация и около 74–87% от тези с RAS мутации имат доброкачествена или злокачествена неоплазия. The RAS мутацията има положителна прогнозна стойност от 78% и отрицателна прогнозна стойност от 64%. Мутации в PAX8/PPARγ, RET/PTC, BRAF, и RAS са съобщени при папиларен рак на щитовидната жлеза, който е най-често срещаният рак на щитовидната жлеза. BRAF и ТЕРТ Съобщава се също така, че промоторните мутации причиняват клинични разлики в диференцирания рак на щитовидната жлеза. Митотичните циклично претеглени мутации са споменати и при по-агресивни видове папиларен рак на щитовидната жлеза. Мутации в СПОП (4/38), ZNF148 (6/38) и EZH1 (3/38) са докладвани при доброкачествени възли. Въпреки разликите в различни проучвания обаче, степента на откриване на мутация при нодуларна гуша е по-малка от 10% [8-10].

Инсулинова резистентност, метаболитен синдром и тяхната връзка с възлите на щитовидната жлеза

Някои от най-важните причини за гуша, нодуларна гуша и папиларен рак на щитовидната жлеза са метаболитният синдром и инсулиновата резистентност. Няколко скорошни проучвания са фокусирани върху връзките между метаболитния синдром, растежа на щитовидната жлеза в инсулиновата резистентност, увеличаването на скоростта на възлите на щитовидната жлеза и увеличаването на процента на папиларен рак на щитовидната жлеза [11-20]. Доказано е, че оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност (HOMA-IR) е положително свързана с обема на щитовидната жлеза и наличието на възел [9]. Всъщност има положителна връзка между всички компоненти на метаболитния синдром и честотата на нодуларната гуша. Най-близката връзка обаче е тази на инсулиновата резистентност с щитовидната жлеза и папиларния рак на щитовидната жлеза.

Същата връзка се наблюдава и при затлъстяването, макар и независимо от инсулиновата резистентност. Съобщава се за съотношение на риск от 1,53 по отношение на папиларен рак на щитовидната жлеза при затлъстели мъже и жени (ИТМ ≥30 kg/m 2). Мета-анализ на 21 проучвания разкрива, че честотата на папиларен рак се увеличава, докато тази на медуларен рак намалява сред затлъстелите индивиди. Друг мета-анализ показа, че увеличаването на ИТМ с 5 kg/m 2 е свързано със значително увеличение на риска от папиларен рак на щитовидната жлеза (относителен риск = 1,33) [21]. Доказано е, че затлъстяването насърчава прогресирането на рака на щитовидната жлеза. Молекулните механизми, чрез които затлъстяването увеличава риска от рак на щитовидната жлеза и улеснява прогресията на рака, не са напълно изяснени [22].

По-долу обсъждаме различните пътища по отношение на патогенезата на метаболитния синдром-инсулинова резистентност с хиперплазия на щитовидната жлеза, възли на щитовидната жлеза и рак. Хроничното възпаление при затлъстяване, метаболитен синдром и инсулинова резистентност е рисков фактор за много видове рак. При затлъстяване се увеличава освобождаването на възпалителни фактори от мастната тъкан, докато освобождаването на адипокини намалява. Провъзпалителните фактори действат като сигнални медиатори на перитуморалната тъкан в туморния растеж и прогресия. Тъй като мастната тъкан се увеличава, синтезът на лептин се увеличава и хроничното възпаление в разширената мастна тъкан увеличава секрецията на цитокините IL-6 и TNF, които допринасят за развитието на рака, растежа, прогресията и метастазите [23]. Аберантна експресия на лептин и/или неговия рецептор е установена при различни злокачествени заболявания, включително карцином на щитовидната жлеза [24, 25]. Проучванията in vitro показват, че лептинът модулира растежа, пролиферацията и инвазията на клетъчните линии на карцинома на щитовидната жлеза чрез активиране на различни сигнални пътища като Janus киназа/сигнален преобразувател и активатор на транскрипция, фосфоинозитид 3-киназа/протеин киназа B/Akt и/или активирана от митоген протеинкиназа (MAPK) [24, 25].

Стимулиращ щитовидната жлеза хормон

TSH е предимно пролиферативна молекула за щитовидната жлеза. Повишаването на серумните нива на TSH причинява значително увеличаване на обема на щитовидната жлеза. Повишенията, дори минимални повишения, в TSH за достатъчно време са достатъчни за формиране на гуша. Йод-недостатъчните ендемични зони на гуша имат много примери за тази патогенеза. Доказано е, че в тези области обикновено се откриват леки или умерени повишения на TSH и са сред основните причини за образуване на гуша.

Затлъстелите индивиди често имат повишен лептин в кръвообращението, което намалява образуването на трийодтиронин чрез потискане на ефекта на дейодиназа тип II върху невроните TRH на паравентрикуларното ядро ​​в хипоталамуса. Това повишаване на TRH стимулира секрецията на TSH в хипофизата. Средното ниво на TSH при индивиди със затлъстяване е с 0,8–2,0 mU/L по-високо от това при лица, страдащи от затлъстяване. С течение на времето това леко повишаване може да доведе до увеличаване на честотата на гуша, нодуларна гуша и папиларен рак на щитовидната жлеза [26, 27].

Асоциация между хиперинсулинемия, инсулинов рецептор, инсулиноподобен растежен фактор и щитовидна жлеза/рак

Хиперинсулинемията се отнася до хроничен излишък на инсулин и разкрива митогенния ефект на инсулина. Този ефект индуцира тъканна хиперплазия чрез стимулиране на клетъчното делене и удължава клетъчното оцеляване чрез индуциране на антиапоптотични ефекти [11]. Доказано е, че нивата на инсулиновия рецептор са повишени при рак на щитовидната жлеза [28, 29]. Инсулиновият рецептор и инсулиноподобният растежен фактор (IGF) рецептор (IGFR) са структурно хомоложни. По този начин инсулинът може да се свърже както с инсулиновия рецептор, така и с IGFR. Освен това, инсулиновият рецептор и IGFR могат да се димеризират, за да образуват хибриден рецептор, което води до неподходящо свързване [11]. Когато инсулинът се свърже със своя рецептор, фосфоинозитид 3-киназният път се активира, което води до усвояване на глюкоза. В допълнение, MAPK каскадата също се активира със свързване с инсулин. Пътят на MAPK е отговорен за клетъчната и тъканна пролиферация, както и за генната експресия. Обикновено пътят на MAPK е над усвояването на глюкозата, но пътят на MAPK е ограничен на физиологично ниво. Въпреки това пътят MAPK също играе основна роля при хроничната хиперинсулинемия при инсулинова резистентност [11].

Активирането на IGFR също е много важно за инсулиновата резистентност. Смята се, че активирането на IGFR играе основна роля при много видове рак, с повишена честота на метаболитен синдром. Той също така играе роля при рак на щитовидната жлеза. В случаите на инсулинова резистентност, количеството на циркулиращите IGF-свързващи протеини, които свързват IGF, се намалява. В резултат на това циркулиращите свободни IGF се увеличават и следователно ще се увеличат IGF, които са естествено свързани с IGFR. Известно е също, че митогенният ефект на сигналната верига IGFR играе роля [28-30].

IGFR не се срещат много плътно в нормалната мембрана на тироцитите. Въпреки това, плътността на мембраната на IGFR се увеличава значително при възлите на щитовидната жлеза и раковите заболявания. Сцинтиграфично е установено, че IGFR се срещат по-плътно в клетъчните мембрани на студени (неракови) възли, отколкото в нормоактивни и особено хиперактивни възли [28-30]. Инсулиновата резистентност стимулира IGF пътя, както и инсулиновия път в щитовидната тъкан.

Повишени нива на експресия на инсулинови рецептори са наблюдавани в диференцирани и недиференцирани тъкани на рак на щитовидната жлеза. Добавянето на метформин към околната среда инхибира увеличаването на туморните клетки [31]. Това инхибиране е свързано с активиране на аденозин монофосфат киназа в клетъчните пътища, както и с последващото инхибиране на целта на бозайниците по пътя на рапамицин [31]. В ретроспективно кохортно проучване, оценяващо националните здравни данни на Корея, 128 453 лица, които са използвали метформин и 128 453, които не са използвали метформин, са били оценени за папиларен рак на щитовидната жлеза за 7,8-годишен период на проследяване. Резултатите от това проучване разкриха, че метформин има защитен ефект срещу развитието на рак на щитовидната жлеза. Въпреки това, в зависимост от кумулативната доза метформин, този благоприятен ефект се проявява в по-късни, но не и в ранни периоди. Този благоприятен ефект е особено изразен при индивиди с диабет, особено във възрастовия диапазон от 50 до 64 години [32]. Друго проучване разкрива, че метформин води до висока степен на ремисия и по-ниска рецидив на метастази в шийните лимфни възли [33]. Тези данни обаче трябва да бъдат потвърдени от други проучвания в бъдеще.

Заключения

Затлъстяването, нарастваща пандемия в света, се определя като необичайно или прекомерно количество натрупване на мазнини до степен, която уврежда човешкото здраве. Според доклада за 2014 г. на Световната здравна организация над 1,9 милиарда възрастни са с наднормено тегло (39%) и над 600 милиона възрастни са с наднормено тегло (13%) [34]. През последните години се наблюдава повишена честота на възли на щитовидната жлеза и рак на щитовидната жлеза. Тук са обсъдени много от факторите, причиняващи тази по-висока честота. Трябва да се отбележи, че затлъстяването, метаболитният синдром и инсулиновата резистентност могат да бъдат най-важните фактори, причиняващи повишената честота на нодуларна гуша и рак на щитовидната жлеза днес.

Декларация за оповестяване

Авторите не декларират потенциален конфликт на интереси.