В новооткрита роля, ретиналдехидът ограничава развитието на мастните клетки

Американците напълняват с тревожна скорост. Докато голяма част от епидемията от затлъстяване може да се отдаде на лоша диета и липса на упражнения, има и други смекчаващи фактори, които трябва да се имат предвид. Учените са разгледали полиморфизмите в свързаните със затлъстяването гени, като тези за лептиновия хормон и неговите рецептори, за да обяснят защо някои хора се трупат върху килограмите, докато други остават стройни, но може да се появи ново обяснение.

витамин

Хорхе Плуцки, HMS доцент по медицина в Brigham and Women’s Hospital, Ouliana Ziouzenkova, HMS инструктор по медицина в BWH, и колеги откриха, че производството на мазнини и индуцираното от диетата затлъстяване при мишки се регулира от витамин А производното на ретиналдехид. Откритието, съобщено онлайн на 27 май в Nature Medicine, може драстично да промени начина, по който изследователите гледат на затлъстяването и самия ретиноид, за който досега се смяташе, че има само една биологична роля при хората - като фотофор в окото.

Plutzky се интересува от ретиналдехид поради работата си върху връзката между метаболизма и атеросклерозата. Неговата лаборатория изучава функцията на семейство протеинови рецепторни протеини, наречени рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор (PPAR). Заедно с ретиноидния X рецептор (RXR), PPAR образуват хетеродимери, които активират генната транскрипция и регулират цял ​​набор от биологични процеси, включително енергиен метаболизъм, производство на мастни клетки и чувствителност към инсулин. Рецепторите са в новините наскоро, защото PPAR-гама агонистът, розиглитазон, който се използва от милиони пациенти с диабет тип 2, е свързан с повишен риск от сърдечни заболявания. По ирония на съдбата „едно от любопитните неща за PPARs е, че докато скринингът на наркотици доведе до идентифициране на агенти, които биха могли да ги активират, идентичността на ендогенните природни партньори за PPARs остава до голяма степен неясна“, каза Plutzky. Подобни проблеми и противоречия съществуват и за RXR.

За да се справят с това, Plutzky и колегите му започнаха да преоценяват биологичната роля на ретиноидите, които се получават от бета-каротина в диетата. В организма бета-каротинът се превръща в ретинол (витамин А), който след това се окислява в двустепенен процес, първо в ретиналдехид и след това в ретиноева киселина. Последният отдавна се разглежда като единственият активатор на ретиноидни рецептори. „Повечето учебници предполагат, че ретиналдехидът служи само като предшественик на ретиноевата киселина, без друга биологична роля освен нейната функция в окото“, каза Плуцки.

И все пак Ziouzenkova установи, че алкохолната дехидрогеназа и ретиналдехид дехидрогеназата, двата ензима, отговорни за производството и разграждането на ретиналдехида, съответно, се изразяват диференциално в адипоцитите и по време на адипогенезата. Тя установява, че докато преадипоцитите експресират предимно алкохолна дехидрогеназа, диференцираните адипоцити експресират предимно ретиналдехид дехидрогеназа. Ziouzenkova също установи, че експресията на алкохол дехидрогеназа е значително по-висока при мазнини от постни мишки в сравнение с тази при затлъстели животни.

„Смятахме, че ако ензимът, който произвежда ретиналдехид, присъства и се регулира в мастната тъкан, тогава може би ретиналдехидът също играе важна роля там“, каза Зюузенкова. Точно това откриха.

Контрол на обема на мазнините

Когато изследователите адаптират техниките за улавяне и прецизно измерване на ретиналдехид, те откриват, че не само той присъства в мазнините при ниски нива, но и при слабите мишки нивата са почти пет пъти по-високи от тези при затлъстели животни, което предполага, че ретиноидът може да функционира в мастната тъкан за намаляване на адипогенезата. За да проверят тази идея, изследователите добавят ретиналдехид към адипоцитни предшественици. Това потиска експресията на ключови адипогенни гени, включително основния адипогенен цитокин, адипонектин. „Това, което виждахме in vitro, беше, че можехме да изключим адипогенезата с ретиналдехид, дори в присъствието на розиглитазон, мощен адипогенен стимулант“, каза Плуцки. Но дали ретиноидът ще има същия ефект in vivo?

Изследователите се обърнаха към щам на мишка без ген на ретиналдехид дехидрогеназа (Raldh), за да тестват тази възможност. Въпреки че Raldh-отрицателните животни имат по-високи нива на ретиналдехид от нормалните мишки, те нямат нито един докладван по-рано метаболитен фенотип - при нормални условия. Но когато Plutzky, Ziouzenkova и техните колеги хранеха мишките с диета с високо съдържание на мазнини, нокаутите на Raldh1 бяха защитени срещу затлъстяване и дори диабет. Само след шест месеца на мазна диета нормалните мишки натрупаха значително тегло (вижте изображенията). Нокаутите на Ралд, от друга страна, докато консумираха същото количество храна и вода като контролните животни, набраха 93 процента по-малко тегло, имаха по-малки адипоцити, много по-малко подкожни и висцерални мазнини и се представиха по-добре при тестове за толерантност към глюкоза и инсулин. „Всички фактори, които разгледахме, съвпадат с факта, че ретиналдехидът блокира адипогенезата“, каза Плуцки.

Все пак може да се твърди, че ефектите, наблюдавани при Raldh-отрицателните мишки, могат да се дължат на промени в нивата на ретинол или ретиноева киселина. Така че изследователите се обърнаха към различен модел на мишката, за да потвърдят, че ретиналдехидът е ключовият фактор. Те прилагат самия ретиналдехид или цитрал, естествен инхибитор на ретиналдехид дехидрогеназата, на добре характеризираната ob/ob мишка, която има недостиг на лептин и става повече от два пъти по-голяма от нормалната мишка, когато се храни с редовна диета. След три седмици ob/ob мишките на цитрал или ретиналдехид са имали около 15 процента подкожни телесни мазнини в сравнение с 19 процента подкожни мазнини при мишки, получавали плацебо, витамин А или ретиноева киселина. Мишките също имаха по-добър толеранс към глюкозата.

„Това, че ретиналдехидът и ретиноевата киселина имат различни ефекти върху тези мишки, силно подкрепя идеята, че ретиналдехидът сам по себе си е играч в метаболизма, а не просто предшественик на ретиноевата киселина“, каза Плуцки.

Различно отношение към диабета

Точно как действа ретиналдехидът не е ясно, но изглежда е свързано с PPARs, ретиноидни рецептори и общ метаболизъм. Изследователите установяват, че Raldh-отрицателните животни имат по-високи метаболитни скорости и повишена телесна температура в сравнение с контролните животни, което помага да се обясни защо те не наддават на тегло. Ретиноидът също се свързва с PPAR-гама, макар и слабо, и отслабва нарастването на адипонектина и адипогенезата, задвижвани от PPAR-гама агониста розиглитазон. Plutzky и колеги също установяват, че ретиналдехидът има както зависими от ретиноид X рецептора, така и независими ефекти върху предшествениците на липидните клетки и може да се свърже и с ретиноид свързващ протеин 4, ретиноиден протеин носител, който изследователят на HMS Барбара Кан е свързал с диабета.

Парадоксално е, че PPAR-гама агонистите като розиглитазон се използват за лечение на диабет, тъй като спомагат за стимулирането на адипогенезата, като по този начин намаляват серумните мастни киселини и глюкозата. „Няколко реда данни, включително някои от нашите проучвания, предполагат, че вместо да се преследват по-мощни активатори на тези рецептори, модулирането или дори инхибирането им може да има известна терапевтична полза“, каза Плуцки.

Що се отнася до обяснението защо някои хора може да са по-склонни да наддават на тегло, тази работа отваря изцяло нов свят на възможности. Plutzky и сътрудници обмислят дали полиморфизмите в гена на ретиналдехид дехидрогеназата могат да бъдат свързани например със затлъстяването. „Едно интересно нещо при ретиналдехида е, че образуването му е контролна точка, тъй като превръщането в ретиноева киселина е необратимо“, каза той. Последните открития дават нови прозрения за контрола на енергийния баланс и могат да доведат до нови начини за преодоляване на прекомерното наддаване на тегло.