Д-р Маркус Майер, д-р, д-р

клиничният

Нефрологичен център Reinbek и Geesthacht

Am Ladenzentrum 8

DE – 21465 Райнбек (Германия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

По света около 60 000–150 000 души са хоспитализирани всяка година с хантавирусни инфекции. В Германия годишно се регистрират до 3000 случая на хантавирусна болест [1]. Хантавирусите (семейство Bunyaviridae) са едноверижни, с отрицателен смисъл РНК вируси, които живеят асимптоматично при малки животни като естествени гостоприемници и се предават на хората чрез аерозолизирана урина, слюнка или изпражнения на заразените животни. При хората те причиняват две потенциално фатални фебрилни заболявания, а именно хеморагична треска с бъбречен синдром (HFRS) и хантавирусен кардиопулмонален синдром [2, 3]. Случаи на предаване чрез контакт от човек на човек са съобщени само анекдотично от Южна Америка.

Различните хантавируси могат да проявяват различна патогенност при хората, като степента на смъртност е до 50% [3]. В Европа вирусът Puumala (PUUV) и вирусът Dobrava-Belgrade (DOBV), естествено домакин на банкови полевки и различни Аподем мишките, съответно, са най-важните патогени [3, 4]. Видът DOBV обхваща различни типове вируси с доста различна вирулентност при хората; това са типът Добрава и тип Сочи, причиняващ умерен до тежък HFRS на Балканите и в Южна Европа от една страна и тип Куркино, от друга [5]. Досега бяха съобщени групи пациенти с HFRS, заразени от DOBV-Kurkino от Европейска Русия [6] и Североизточна Германия [7]. Изглежда, че клиничният ход след инфекция с DOBV-Kurkino е доста лек със смъртност от случаи около 0,5%, подобна на тази при PUUV инфекции [6-8]; описани са обаче и тежки случаи, показващи не само бъбречна, но и белодробна недостатъчност [9].

Докато обширната клинична характеристика на HFRS, причинена от PUUV (наричана още nephropathia epidemica [NE]) и DOBV-Dobrava, е публикувана от някои автори главно от Финландия, Швеция, Германия и Югоизточна Европа, има спешна необходимост от оценка на клиничните критерии, включително параметри на тежестта на заболяването и прогнозата за пациенти, заразени с DOBV-Kurkino вирус, циркулиращ в Германия.

Симптомите на HFRS обикновено се появяват 2-3 седмици след инфекцията и прогресията на заболяването се категоризира на няколко етапа: фебрилна, хипотензивна, олигурична и диуретична фази, последвани от реконвалесценция. Първоначалните симптоми включват висока температура, болки в тялото и дихателни и стомашно-чревни нарушения, последвани от намаляване на нивата на тромбоцитите, протеинурия и поява на бъбречна недостатъчност. PUUV и DOBV могат да причинят остър интерстициален нефрит с увреждане на бъбреците [7, 10]. Клиничната диагноза на заболяването обаче е трудна и за диагностициране обикновено се използват серологични тестове като оценка на специфични IgG и IgM антитела срещу вируса [1].

Тубуларната протеинурия възниква при интерстициална бъбречна болест и се причинява от намалена реабсорбция на нискомолекулни протеини (α1- и β2-микроглобулин), които обикновено се ултрафилтрират на гломерулно ниво и се реабсорбират от тубуларния епител [11]. Качественият анализ на протеинурията обикновено се извършва чрез електрофореза върху целулозен ацетат или агароза след концентрация на протеин. Досега обаче не е извършена оценка на протеинурията при DOBV инфекция и нейната прогнозна стойност при първоначална хемодиализа (HD) и прогноза. В това проучване анализирахме клиничните симптоми и протеинурията в най-голямата поредица от пациенти, заразени с DOBV в Централна Европа. Ние докладваме за използването на параметри на протеини в урината като нива на албумин, IgG, както и α1- и β2-микроглобулин като прогностични маркери за хантавирусна инфекция на Добрава-Белград.

Пациенти и методи

Пациенти

Общо 34 пациенти с остра бъбречна недостатъчност с неизвестен произход са приети в спешното отделение на университета в Любек между 1997 и 2012 г. Всички пациенти (23 мъже, 11 жени; възрастови граници 22–60 години, средно ± SD: 41 ± 14 години ) са пребивавали в селските райони и са били здрави преди вирусната инфекция. Всички пациенти отрекоха предишни анамнези за бъбречни заболявания, използване на предходни лекарства и прилагане на временна работа в чужбина в предполагаемото време на инфекция. HD се изискваше при 4 от 34 пациенти поради хиперкалиемия (2 пациенти) и уремични симптоми с тежка ацидоза (2 пациенти); беше извършена бъбречна биопсия при 6 пациенти (биопсиите бяха анализирани в Патологичния отдел на Университетската клиника в Хамбург, Германия), тъй като серологичните тестове дадоха неясни резултати и бъбречното увреждане не показа подобрение през първите 7 дни след постъпване в болница. В деня на приемането бяха определени рутинни лабораторни параметри, включително измерване на серумния креатинин, урея, калий, както и нивата на кръвни газове и тромбоцити. За анализ на урината са използвани спонтанна урина, както и събрана урина (период на събиране от най-малко 8 часа).

Анализ на урината и серологични тестове

Таблица 2.
Таблица 3.

Бъбречна функция и протеинурия при постъпване

Анализът на урината разкрива повишени нива на албумин (711 ± 579 mg/g креатинин), β2-микроглобулин (11 ± 29 mg/g креатинин), α1-микроглобулин (92 ± 199 mg/mg креатинин) и IgG (144 ± 83 mg/g креатинин) (Таблица 4). Нивата на урината на α2-макроглобулин също са били повишени в началото, което предполага постгломерулна протеинурия, тъй като α2-макроглобулинът не преминава през гломерулната базална мембрана (Таблица 3) [17]. Въпреки това, всички горепосочени параметри постепенно се върнаха на физиологични нива в хода на 1-годишното проследяване, което съвпадна с подобряване на симптомите и здравето на пациентите (Таблица 4).

Таблица 4.

Анализ на протеини в урината

Четирима пациенти са подложени на HD и 6 пациенти са подложени на бъбречна биопсия (Таблици 1, 3). Само 2 от 4-те пациенти с бъбречна заместителна терапия са били биопсирани. Биопсиите на бъбреците са направени според експертизата на дежурния старши нефролог по време на прием в болница на конкретния пациент.

Всички бъбречни биопсии показват дифузни интерстициални инфилтрати на мононуклеарни клетки в бъбречната кора (> 25% от засегнатия паренхим) с активна инвазия на тубули, съответстващи на тежки признаци на остро възпаление на тубулите. Трихромното оцветяване показва клетъчни интерстициални инфилтрати във външния мозък, но също така и увреждане на бъбречно-съдови ендотели с екстравазати на еритроцити в границата кора-медулара. Последното хистопатологично откритие е в пълно съответствие с острата хантавирусна инфекция [18]. Електронната микроскопия не показва сериозни гломерулни увреждания.

Проспективно проучване на 456 пациенти, заразени с PUUV в Германия, разкрива, че 88% са имали AKI. След проследяване от 7 до 35 месеца всички пациенти са имали откриваеми хантавирусни IgG, 25% са имали хематурия, докато само 7% са показали протеинурия. Следователно не се счита, че протеинурията има дългосрочни клинични последици, за разлика от хематурията [24]. Въпреки това, пиковите нива на креатинин са по-високи и протеинурия е налице при пациентите с тежка тромбоцитопения, характерна за NE [24-26]. Тези резултати са в съответствие с нашето наблюдение, че количеството гломерулна и тубулна протеинурия не влияе върху дългосрочния резултат и бъбречната функция на пациенти с DOBV-асоцииран AKI.

В изследване на Rasche et al. [30], нисък брой тромбоцити (9/L) се появява като предсказващ маркер за тежко клинично протичане на остра бъбречна недостатъчност при 15 пациенти с НЕ. За разлика от това, нашите резултати показват сходни концентрации на тромбоцити при инфектирани с DOBV пациенти със или без HD терапия, което показва, че тромбоцитите не са предсказуеми при DOBV-свързано бъбречно увреждане.

В нашето проучване идентифицирахме няколко фактора, които биха могли да бъдат използвани за оценка на тежестта и прогресията на DOBV инфекцията. Въпреки че първоначалните симптоми на инфекции с DOBV-Kurkino и PUUV в Германия са сходни, проявата на DOBV до момента не е докладвана при по-голяма популация пациенти и следователно определянето на нейните прогностични характеристики е от съществено значение. Подобно на тези при индуцираната от PUUV инфекция AKI, степента и тежестта на свързаните с DOBV инфекция бъбречни увреждания могат да бъдат прогнозирани от нивата на няколко протеина (α1- и β2-микроглобулин), открити в урината на пациенти с увредена бъбречна реабсорбция. Интересното е, че нивата на α1- и β2-микроглобулин са по-високи при пациентите, които се нуждаят от HD, отколкото при тези, които не се нуждаят от HD, което показва, че тези параметри правилно предсказват тежестта на заболяването и следователно могат да бъдат използвани за диагностика и определяне на режима на лечението. Оценката на протеинурията обаче може да бъде съчетана и с определянето на други свързани маркери като uPAR и uNGAL за по-точна прогноза.

Декларация за етика

Изследването е одобрено от комисията по етика на университета в Любек.

Декларация за оповестяване

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси и не са получили финансиране. Резултатите, представени в тази статия, не са публикувани преди това изцяло или частично, освен в абстрактна форма.