1 Катедра по педиатрия, Секция по диабет и ендокринология, Център за здравни науки на Университета в Оклахома, Оклахома Сити, Окла, САЩ

клинични

2 Катедра по патология, Център за здравни науки на Университета в Оклахома, Оклахома Сити, Окла, САЩ

3 Катедра по педиатрия, Секция по генетика, Център за здравни науки на Университета в Оклахома, Оклахома Сити, Окла, САЩ

Резюме

Псевдохипертриглицеридемията е надценяване на серумните нива на триглицеридите, което може неправилно да доведе до диагноза хипертриглицеридемия. Недостигът на глицерол киназа е състояние, при което глицеролът не може да се фосфорилира до глицерол-3-фосфат, което води до повишени нива на серумен глицерол. Лабораторните анализи, които измерват индиректно триглицеридите, могат да бъдат повлияни от повишените нива на глиерол и неправилно отчитат серумните нива на триглицериди. Представяме случай на нова мисенс мутация в GK ген, водещ до изолиран дефицит на глицерол киназа и псевдохипертриглицеридемия при мъжко бебе на майка с гестационен диабет. Тази статия прави преглед на дефицита на глицерол киназа, описва предизвикателствата при диагностицирането на псевдохипертриглицеридемия и предлага предложения за подобряване на диагностичната точност. Освен това се обсъжда потенциално взаимодействие между майката и плода между гестационен диабет и дефицит на глицерол киназа.

1. Въведение

Псевдохипертриглицеридемията е надценяване на серумните нива на триглицеридите поради лабораторни тестове, които измерват концентрациите на свободен глицерол вместо триглицеридите директно [1]. По-конкретно, често използваните днес лабораторни тестове разчитат на микробни липазни ензими за хидролизиране на триглицеридите до свободни мастни киселини и глицерол, последвано от ензимно количествено определяне и следователно измерване на моноглицериди, диглицериди, триглицериди и свободен глицерол [2]. Химичните методи, използвани в миналото за директно измерване на триглицеридите чрез отделяне на фосфолипидите от глицерола, са твърде трудоемки за автоматизирани търговски лаборатории [3]. Следователно, състояния с повишени нива на ендогенен или екзогенен свободен глицерол, като дефицит на глицерол киназа, водят до надценяване на серумните триглицериди. Докато триглицеридите са важен маркер на метаболизма, сърдечно-съдовото и панкреатичното здраве, надценяването на нивата на триглицеридите може да доведе до неподходяща и безполезна медицинска терапия, която ненужно се опитва да намали нивата на триглицеридите в усилията за намаляване на риска от кардиометаболитни заболявания [4].

Дефицитът на глицерол киназа (GKD) е рядко X-свързано рецесивно състояние поради мутация в GK ген, който се намира на късата

рамо на хромозома Х в позиция 21.2 [5]. Мутацията води до състояние, при което глицеролът не може да се фосфорилира до глицерол-3-фосфат и следователно не може да се използва като субстрат в глюконеогенезата [6]. Понякога се използва глицеролово гасене, за да се контролира надценяването на триглицеридите, но този метод не винаги е на разположение [7].

2. Представяне на казус

3. Дискусия

Етиологията на хипертриглицеридемия при деца включва (i) фамилна хипертриглицеридемия, автозомно доминиращо състояние, което е резултат от чернодробната секреция на големи VLDL частици, богати на триглицериди; (ii) фамилен синдром на хиломикронемия, който се причинява от дефектна липопротеин липазна активност; (iii) мастна некроза, която може да се появи при кърмачета, подложени на терапевтична хипотермия; и (iv) ятрогенни причини като прилагането на интралипиди [12, 13]. Когато анамнезата и биохимичните находки не съответстват на никоя от тези етиологии при пациент с повишени триглицериди, трябва да се има предвид псевдохипертриглицеридемия, вторична за дефицита на глицерол киназа [1].

GKD, описан за първи път през 1978 г., е X-свързано рецесивно разстройство поради вариант в GK ген на Xp21, в който глицеролът - продукт на липолиза - не може да бъде фосфорилиран до глицерол-3-фосфат; следователно, нито може да се използва като субстрат в глюконеогенезата, нито да се естерифицира до свободни мастни киселини [14, 15]. Биохимично това води до повишени нива на глицерол в серума и урината [14]. Понастоящем има три приети форми на GKD, съответстващи на техните симптоми: сложна, изолирана симптоматична и изолирана доброкачествена [6, 14]. Комплексният GKD включва два допълнителни гена, които са съседни с GK, а именно, DAX1 и DMD. Изтриването на DAX1 води до първична надбъбречна недостатъчност, вторична на вродена надбъбречна хипоплазия, проявяваща се с признаци на глюкокортикоиден и минералокортикоиден дефицит като хипогликемия, хиперпигментация и електролитни нарушения по време на надбъбречни кризи и в периоди на стрес и заболявания; участието на DMD ген, за който е известно, че причинява мускулна дистрофия на Дюшен, води до прогресиращо мускулно заболяване [14, 16]. Освен това пациентите със сложен GKD се представят с триъгълни фации с външен вид на средната повърхност на „пясъчен часовник“, умствена изостаналост, повръщане и метаболитна ацидоза [16].

За разлика от сложния GKD, изолираният GKD може да бъде симптоматичен или асимптоматичен; обаче, фенотипът може да се промени с течение на времето, което предполага, че няма строга корелация между генотип и фенотип [17]. Симптоматичната форма, наричана още ювенилна форма, се проявява с периодично повръщане, кетоза и ацидоза, летаргия, хипогликемия, безсъзнание и гърчове в ранна детска възраст, но симптомите изглежда се подобряват с времето [17]. Разликата в симптомите между детството и зрелостта се дължи на относителния дефицит на глюкоза при деца, при които продукцията на чернодробна глюкоза не е в състояние да отговори на метаболитните нужди по време на продължително гладуване или катаболизъм [17]. Следователно управлението на изолиран GKD е фокусирано върху избягването на продължително гладуване и върху лечението с течности, съдържащи декстроза, при хоспитализирани пациенти, които не могат да понасят перорален прием. Изглежда, че в дългосрочен план повишените нива на глицерол нямат клинично значимо отрицателно въздействие върху сърдечно-съдовото здраве, въпреки че те могат да допринесат за инсулинова резистентност, което прави наблюдението за хипергликемия и захарен диабет тип 2 важна цел на наблюдението [4].

Забележително е, че майката на пробанда е диагностицирана с GDM, който се нуждае от инсулин. По-рано беше отбелязано, че GK вероятно играе важна роля в инсулиновата сигнализация, инсулиновата резистентност и захарния диабет тип 2 [19]. Освен това по-рано се съобщава за майчина фетална асоциация между GDM при майка, която е носител на GKD, и нейния мъжки плод с изолиран GKD [20]. Съобщено е за подобно взаимодействие на генотип на майката и плода между мастната чернодробна болест на майката и фетусите с дефицит на 3-хидроксиацил-КоА дехидрогеназа [21]. Въпреки че генотипът на майката тук е неизвестен, интригуващата находка на GDM при млада и по-рано здрава майка подчертава потенциалното взаимодействие между майката и плода между GDM и GKD, отбелязано по-рано [20].

В заключение, този случай подчертава диагностичните предизвикателства на псевдохипертриглицеридемията, представя нова мутация, която води до изолирана GKD, и обсъжда очаквания ход, управление и прогноза на GKD, като същевременно подчертава значението на глицериновото гасене и добавянето на GK ген за хиломикронемия или хипертриглицеридемия генни панели за секвениране. Освен това този случай подчертава необходимостта от допълнително разследване на взаимодействието между майката и плода между GDM и GKD.

Съкращения

GKD:Дефицит на глицерол киназа
СЗО:Световна здравна организация
MCT:Триглицериди със средна верига
GDM:Гестационен захарен диабет.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Приноси на авторите

AR написа презентацията на случая. AR, MM, JM и JT диагностицираха случая и участваха в грижите за пациента. KB предостави експертни познания по лабораторна техника. HP предостави експертиза в областта на генетиката. Всички автори са допринесли за прегледа на ръкописа. Всички автори са прочели и одобрили окончателната версия на ръкописа.

Благодарности

Авторите благодарят на д-р Пиърс Блекет и д-р Дон Уилсън за полезните им предложения по време на обработката, водеща до диагнозата на пациента.

Препратки

  1. J. Backes, T. D. Dayspring, D. M. Hoefner, J. H. Contois, J. P. McConnell и P. M. Moriarty, „Идентифициране на псевдохипертриглицеридемия в клиничната практика“ Клинична липидология, об. 9, бр. 6, стр. 625–641, 2014. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  2. G. R. Warnick, M. M. Kimberly, P. P. Waymack, E. T. Leary и G. L. Myers, „Стандартизация на измерванията за холестерол, триглицериди и основни липопротеини,“ Лабораторна медицина, об. 39, бр. 8, стр. 481–490, 2008. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  3. R. H. Jessen, C. J. Dass и J. H. Eckfeldt, „Наистина ли се нуждаят ензимните анализи на серумни триглицериди за свободен глицерол?“ Клинична химия, об. 36, бр. 7, стр. 1372–1375, 1990. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  4. J. M. Backes, T. D Dayspring, D. M Hoefner и P. M Moriarty, „Хипертриглицеридемия, неповлияваща се от множество лечения“, Справки за случаи на BMJ, об. 2015, Идентификатор на статия bcr2015210788, 2015. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  5. GK глицерол киназа [Homo sapiens], ген ID: 2710, Национален център за биотехнологична информация (САЩ), Bethesda, MD, САЩ, 2019.
  6. D. R. Sjarif, J. K Ploos Van Amstel, M Duran, F. A Beemer и B. T Poll-The, „Изолирани и съседни глицерол киназни генни нарушения: преглед“ Вестник за наследствени метаболитни заболявания, об. 23, бр. 6, стр. 529–547, 2000. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. Т. Г. Коул, „Блакиране на глицерол при анализи на триглицериди: необходимо ли е?“ Клинична химия, об. 36, бр. 7, стр. 1267-1268, 1990. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  8. R. Vaser, S. Adusumalli, S. N. Leng, M. Sikic и P. C. Ng, „SIFT предсказания за грешни геноми“, Протоколи за природата, об. 11, бр. 1, стр. 1–9, 2016. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  9. J. M. Schwarz, D. N. Cooper, M. Schuelke и D. Seelow, „MutationTaster2: прогноза за мутация за възрастта на дълбокото секвениране“, Природни методи, об. 11, бр. 4, стр. 361-362, 2014. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin et al., „Метод и сървър за прогнозиране на увреждащи мутации на миссенс“, Природни методи, об. 7, бр. 4, стр. 248-249, 2010. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  11. J. M. Backes, T. Dayspring, T. Mieras и P. M. Moriarty, „Псевдохипертриглицеридемия: два случая на възможен дефицит на глицерол киназа“, Списание за клинична липидология, об. 6, бр. 5, стр. 469–473, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  12. S. Daniels и S. C. Couch, „Липидни нарушения при деца и юноши“, в Детска ендокринология, M. A. Sperling, Ed., Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, USA, 2014. Преглед на: Google Scholar
  13. L. G. Lara, A. V. Villa, M. M. O. Rivas, M. S. Capella, F. Prada и M. A. G. Enseñat, „Подкожна мастна некроза на новороденото: доклад за пет случая“ Педиатрия и неонатология, об. 58, бр. 1, стр. 85–88, 2017. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  14. К. М. Дипъл и Е. Р. Б. Маккейб, „Нарушения на метаболизма на глицерола“, в Наръчник на лекаря за лабораторна диагностика на метаболитни заболявания, N. Blau et al., Ed., Pp. 369–376, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, Germany, 2003. Преглед в: Google Scholar
  15. C. I. Rose и D. S. Haines, „Фамилна хиперглицеролемия“, Списание за клинични изследвания, об. 61, бр. 1, стр. 163–170, 1978 г. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  16. А. Scheuerle, F. Greenberg и E. R. B. McCabe, „Дисморфични характеристики при пациенти със сложен дефицит на глицерол киназа“, Вестник по педиатрия, об. 126, бр. 5, стр. 764–767, 1995. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  17. C. Hellerud, N. Wramner, A. Erikson, Å. Йохансон, Г. Самуелсън и С. Линдстед, „Дефицит на глицерол киназа: проследяване през 20 години, генетика, биохимия и прогноза“, Acta Paediatrica, об. 93, бр. 7, стр. 911–921, 2004. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  18. W. T. Friedewald, R. I. Levy и D. S. Fredrickson, „Оценка на концентрацията на липопротеинов холестерол с ниска плътност в плазмата, без използване на препаративната ултрацентрифуга“, Клинична химия, об. 18, бр. 6, стр. 499–502, 1972 г. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  19. L. Rahib, N. K. MacLennan, S. Horvath, J. C. Liao и K. M. Dipple, „Дефицитът на глицерол киназа променя експресията на гени, участващи в липидния метаболизъм, въглехидратния метаболизъм и инсулиновата сигнализация“ Европейско списание за човешка генетика, об. 15, бр. 6, стр. 646–657, 2007. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  20. Y. H. Zhang, J. L. Van Hove, E. R. B. McCabe и K. M. Dipple, „Гестационен диабет, свързан с нова мутация (378-379insTT) в гена на глицерол киназа,“ Доклади за молекулярна генетика и метаболизъм, об. 4, стр. 42–45, 2015. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  21. J. A. Ibdah, M. J. Bennett, P. Rinaldo et al., „Фетално разстройство на окисляването на мастните киселини като причина за чернодробно заболяване при бременни жени“ New England Journal of Medicine, об. 340, бр. 22, стр. 1723–1731, 1999. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar