Сюзън А. Масино

1 Катедра по психология/невронаучна програма, Тринити Колидж, Хартфорд, Кънектикът, 06106, САЩ

пурини

Масахито Кавамура, младши.

1 Катедра по психология/невронаучна програма, Тринити Колидж, Хартфорд, Кънектикът, 06106, САЩ

2 Катедра по фармакология, Медицинско училище в Университета Джикей, Минато-ку, Токио, Япония

Дейвид Н. Ръскин

1 Катедра по психология/невронаучна програма, Тринити Колидж, Хартфорд, Кънектикът, 06106, САЩ

Джереми Гаврилук

3 Катедра по фармакология, физиология и терапия, Университет по медицина и здравни науки в Северна Дакота, Гранд Форкс, Северна Дакота 58201, САЩ

Xuesong Chen

3 Катедра по фармакология, физиология и терапия, Университет по медицина и здравни науки в Северна Дакота, Гранд Форкс, Северна Дакота 58201, САЩ

Джонатан Д. Гайгер

3 Катедра по фармакология, физиология и терапия, Университет по медицина и здравни науки в Северна Дакота, Гранд Форкс, Северна Дакота 58201, САЩ

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Епилепсията е преобладаващо мозъчно разстройство, характеризиращо се с предразположение към генериране на гърчове поради прекомерна или асинхронна невронална активност в мозъка [1]. Честотата на епилепсия е особено висока при малки деца (≤ 5 години), при млади възрастни, особено тези, които участват в битка, и при тези над 65-годишна възраст [2, 3]. Като неврологично разстройство епилепсията е слабо класифицирана, тъй като има множество известни и неизвестни генетични и екологични причини, прояви, видове припадъци и идентифицируеми синдроми; поява на епилепсия, свързана с травма на главата, инфекции на централната нервна система и тумори може да се появи на всяка възраст [3]. Честотата и разпространението на епилепсията се увеличават поради свързаните с борбата наранявания на главата и застаряващото население и тази тенденция се очаква да продължи [4, 5]. По този начин са необходими нови терапевтични стратегии и ефективните интервенции биха могли да са от полза за широко и нарастващо население.

Антиепилептичните лекарства (AED) се използват обикновено и широко за лечение на епилепсия. Целта на лечението с AED е да контролира гърчовете, като същевременно минимизира нежеланите странични ефекти; за съжаление AED са ефективни само за 60–70% от епилептичните индивиди и нежеланите странични ефекти не са необичайни [6-8]. В древни времена епилепсията се е лекувала чрез диетична намеса на глада, която налага преминаване от метаболизъм на основата на глюкоза към кетон. Това просто, но екстремно лечение доведе до хипотезата и нейното клинично потвърждение, че поддържането на метаболизма на базата на кетони чрез ограничаване на въглехидратите, макар и все още да поглъща адекватни калории, може да контролира гърчовете [9]. В момента основно алтернативно и нефармакологично лечение за епилепсия е спазването на високомаслена, нисковъглехидратна кетогенна диета (KD) и в продължение на много години нейната ефективност е потвърдена в ретроспективни, проспективни и многоцентрови проучвания [10- 13]. От самото си създаване KD се използва за поддържане на кетоза и контрол на епилептични припадъци предимно при деца, които не реагират добре на AED [14, 15].

КЕТОГЕННИ ДИЕТИ И ЕПИЛЕПСИЯ: ПРИЛОЖЕНИЯ, ПОЛЗИ И ОГРАНИЧЕНИЯ

KD изисква стриктно спазване за поддържане на антиконвулсантни ефекти. Той ограничава консумацията на въглехидрати постоянно и достатъчно, така че съдържанието на въглехидрати да не осигурява достатъчно глюкоза, за да служи като наличен енергиен източник. Без адекватна глюкоза мозъкът е принуден метаболитно да преминава от предимно гликолитични пътища към кетолитични механизми, при които кетоните се произвеждат (главно в черния дроб) и се използват като основно гориво за генериране на АТФ за клетъчния метаболизъм.

Съотношението KD, предписано клинично, е специфично съотношение между мазнини и протеини плюс въглехидрати. Типичният KD съдържа съотношение 4: 1 (мазнини: протеини + въглехидрати). Приблизително 90% от хранителните калории се получават от мазнини, докато + канали. Тази разлика в знанията ограничи използването на KD за епилепсия и потенциално други разстройства, както и затруднени усилия за разработване на лекарства, които биха могли да се възползват от антиконвулсивните механизми, мобилизирани от KD [32]. Въпреки своята ефикасност, лечението с KD има присъщи недостатъци и ограничения и по-доброто механистично разбиране на неговите действия може да доведе до по-добри диетични подходи, включително тези с по-малко ограничения и усложнения. Важното е, че разбирането на основните механизми трябва да доведе до нови насоки за основни и клинични изследвания [33].

Тук се фокусираме върху връзката между спазването на KD и повишените мозъчни нива на ATP и аденозин като ново прозрение в лечението на епилепсия. Пуриновите АТФ и аденозин свързват метаболизма с невроналната активност [34], а клетъчната биоенергетика може да бъде ключов регулатор на припадъчната активност [35, 36]. Важно е, че аденозинът е ендогенен антиконвулсант [37-39], който е ефективен при многобройни припадъчни модели, включително остри и хронични електроконвулсивни и фармакологични парадигми [40-44], а също така е ефективен при фармакорезистентни каинат-индуцирани гърчове [45-47].

Аденозинът, действащ върху подтипа аденозин А1 рецептор (A1R), може да бъде последният ключов механизъм, чрез който придържането към KD предотвратява гърчове [48, 49]. Въпреки че са необходими повече изследвания, към днешна дата има няколко модела на припадъци, при които както аденозин, така и KD са показали ефективност, включително електрическо подпалване на амигдалата при плъхове [42-44, 50], остра бикукулинова инжекция [41, 51, 52], разпалване на пентилентетразол при мишки [53-55] и епилептогенната фаза след третиране с каинат [45-47, 56, 57]. Като цяло метаболитната стратегия, насочена към пурините - в крайна сметка увеличаваща действието на антиконвулсантната молекула аденозин - има голям потенциал за лечение на голямо разнообразие от епилептични припадъци.

ЕПИЛЕПСИЯ И ЕНЕРГИЙЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

По време на гърчове невроните претърпяват продължителна деполяризация, която води до големи потоци от йони през плазмените мембрани. В резултат има вътреклетъчно натрупване на натриеви и калциеви йони и повишено изискване за изразходване на големи количества енергия (най-вече АТФ) за възстановяване на вътрешната среда. АТФ е необходим за поддържане на мембранния потенциал в покой, а изчерпването на вътреклетъчния АТФ в опит да изнесе натрупаните йони може да доведе до биоенергийна криза и/или редокс катастрофа. Натриево-калиевата-АТФаза е до голяма степен отговорна за поддържането на тези йонни градиенти [58]; при базални условия е изчислено, че АТФазата консумира 25-40% от мозъчната енергия [59], а след припадъчна активност АТФазата вероятно консумира още по-голям процент мозъчна енергия, за да възстанови мембранния потенциал в покой. Намалените нива на АТФ могат да намалят енергийния заряд на клетката и способността й да поддържа хомеостаза и нормална невронална функция и сигнализация, а по време на остро енергийно търсене като припадък, необходимостта от АТФ може много бързо и да замести доставката. По този начин адекватният вътреклетъчен АТФ е от основно значение за контрола на клетъчната енергия, генерирането на припадъци и полярността на невроналната мембрана.

ПУРИНИ И КЕТОГЕННАТА ДИЕТА

Много хипотези са усъвършенствани и тествани в непрекъснати опити за определяне на механизмите, отговорни за антиепилептичните ефекти на KD. Ацидозата, дехидратацията и кетозата са първите механизми, които трябва да се имат предвид при въвеждането на KD за първи път като метаболитна стратегия, която може да имитира защитата от гърчове, предизвикана от гладуване [15]. Нито един от тези първоначални механизми не изглежда достатъчен, за да обясни клиничните наблюдения и впоследствие изследователите приписват защитните действия на KD на промени в нивата на невротрансмитерите (включително GABA, норепинефрин и глутамат), ограничаване на глюкозата, активиране на ATP-чувствителни K + канали, циркулиращи фактори, включително полиненаситени мастни киселини и техните ефектори надолу по веригата, намалена невронна възбудимост, трансформации на мозъчния енергиен метаболизъм и повишени пурини [15, 30, 48]. Идентифицирането на критични антиконвулсантни механизми, залегнали в основата на успеха на KD терапията, остава тема на интензивни изследвания и промените в генната експресия, променения енергиен метаболизъм и промените в нивата и действието на пурините са много силни кандидати [48, 49, 92-94].

За повече от 30 години е признато, че KD може да доведе до повишени нива на АТФ в мозъка [92] и също така увеличава съотношението на фосфокреатин към АТФ [95]. Съвсем наскоро използвахме методи, които могат да осигурят точни и точни измервания на метаболитите на мозъчната енергия в мозъка и съобщиха, че плъхове, хранени с калорично ограничен KD в продължение на три седмици, са имали увеличени съотношения на фосфокреатин към креатин в хипокампуса [94]; такива увеличения предполагат, че са налични алтернативни източници на високоенергиен фосфат и по този начин могат да предпазят от използването и изчерпването на АТФ. Впоследствие показахме, че KD повишава нивата на ATP в мозъка на животни, хранени с KD. 1

Някои клинични доклади предполагат, че KD може да предложи незабавно защита срещу припадъци [96, 97], а някои изследвания показват, че лечението с остър кетон може да бъде директно антиконвулсантно [98]. Най-малко два доклада показват, че кетоните или in vitro аналог на кетогенния метаболизъм увеличават хиперполяризацията чрез постсинаптични ATP-чувствителни K + канали [99, 100]. Много доклади обаче отбелязват, че KD може да отнеме няколко дни или седмици, преди да стане максимално ефективен [напр. 101]. Съответно беше хипотезирано, че това забавяне се дължи на промени в генната експресия като цяло и по-конкретно поради промени в гените, участващи в контрола на енергийния метаболизъм [94]. Използвайки технология на генни микрочипове, при нормални плъхове на възраст 37-41 дни, поставени на KD за 21 дни, беше установено, че имат регулирани гени за окислително фосфорилиране. В съгласие с това, митохондриалната биогенеза беше повишена и, както беше отбелязано по-горе, мозъчните нива на фосфокреатин спрямо креатина бяха увеличени [94]. По този начин подобреният биоенергичен статус на мозъка може да играе важна роля в анти-гърчовите ефекти на KD.

Измерените увеличения на клетъчната биоенергетика във връзка с данните от генния масив категорично предполагат, че метаболизмът на мозъчната енергия като цяло и по-специално пурините могат да бъдат механизми от централно значение за терапевтичните ефекти на KD. Все по-често последните изследвания и предложените хипотези за KD предполагат, че по-високите нива както на АТФ, така и на аденозин са в основата на някои от антиконвулсивните успехи, както и на нововъзникващите приложения за KD и аналогични кетогенни метаболитни стратегии [33, 48, 49, 100]. Увеличаването на извънклетъчния аденозин предлага както пре-, така и постсинаптични инхибиторни механизми, както и установен клиничен потенциал извън епилепсията, включително мозъчно увреждане, болка и нарушения на съня [33, 88]. Освен това разбирането на механизмите, лежащи в основата на успеха на KD за епилепсия, би било сериозен пробив, тъй като тази метаболитна терапия може да облекчи пристъпите дори в случаи на неразрешима епилепсия.

Клиничните наблюдения, че KD може да бъде ефективен при неразрешима епилепсия, показват, че въпреки че спектърът от механизми, лежащи в основата на успеха на KD терапията, може да се припокриват, те трябва да се различават от тези, насочени предимно от AED. Изследванията върху животински модели са много ясни, че аденозинът е мощен глобален и локален супресор на припадъците, а дефицитът на аденозин или A1R сам по себе си е достатъчен, за да предизвика припадъчна активност [47, 102]. Към днешна дата различни аденосинергични механизми са замесени в действията на AED, включително AED, взаимодействащи с A1R и повишаващи тяхната антиепилептична ефективност, и AED, свързващи се директно с A1R [103-105]. При разглеждане на всички вътре- и извънклетъчни регулаторни механизми за контрол на нивата и действията на пурините в мозъка и съответния принос на невроните и астроцитите, най-голямата нетна полза от антиконвулсантните ефекти на пурините ще бъде постигната чрез 1) поддържане на цялостната клетка енергийни нива, 2) поне поддържане (ако не увеличаване) на клетъчни нива на АТФ и 3) нарастване на нивата на извънклетъчен аденозин, директно или в следствие на повишен извънклетъчен АТФ и неговото дефосфорилиране до аденозин.

В допълнение към доказателствата, че KD in vivo може да промени ATP и аденозин, повишаването на тези пурини е свързано с клетъчните последици от кетогенния метаболизъм, както in vitro, така и in vivo. Например, умерената хипогликемия или гликолитичното инхибиране може както да увеличи аденозина [106-108], така и да предложи антиконвулсантни ползи [109, 110]. Последните електрофизиологични доказателства показват, че достатъчно или високо вътреклетъчно АТФ и понижена извънклетъчна глюкоза мобилизира автокринно инхибиране чрез A1Rs [100]. Разнообразни открития, че KD или кетогенни метаболитни стратегии действат чрез пурини, и по-специално чрез аденозин, не отрича или елиминира други метаболитни промени, предизвикани от този метаболитен превключвател. По-скоро тези открития могат да помогнат едновременно да се определят специфични и критични механизми и да се идентифицира нова стратегия за регулиране на аденозина, откривайки нови пътища за лечение на разстройства на припадъците и широк спектър от други заболявания.

РЕЗЮМЕ

Традиционно KD се използва главно при деца. Въпреки че има ограничения, терапията с KD може да бъде по-ефективна при лечението на припадъци в детска възраст от наличните в момента AED [111] и може да предложи постоянни ползи [112]. KD може също да забави прогресията на това разстройство и по този начин да бъде антиепилептогенен [56, 113]. Със сигурност са необходими повече изследвания в тази област. За съжаление, докато механизмът (механизмите), чрез които KD осигурява защита, не се очертаят по-добре, тази пропаст в знанията е трудна за създаване на още по-добър и по-широко достъпен терапевтичен подход. Независимо от това, по отношение на връзката между KD и пурините, по-добрата представа за това как този метаболитен превключвател влияе върху пурините може да даде нови подходи към пуриновите терапии, които са показали потенциал за лечение на разнообразен набор от остри и хронични състояния.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите признават безвъзмездно финансиране от Националните здравни институти, CHDI и Националната научна фондация.