1 Катедра по педиатрия, Калифорнийски университет, 4305 University Avenue, Suite 590, Сан Диего, Калифорния 92105, САЩ

детерминанти

2 Катедра по кинезиология, Калифорнийски политехнически държавен университет, Сан Луис Обиспо, Калифорния 93407, САЩ

3 Катедра по психиатрия и човешко поведение, Медицинско училище Уорън Алперт от Университета Браун, Провиденс, RI 02903, САЩ

Резюме

Има нововъзникваща работа, която показва, че гените, епигенетиката и вътреутробната среда могат да повлияят на това дали едно дете е със затлъстяване. Въпреки че са идентифицирани определени гени, които повишават риска от затлъстяване, други фактори като излишък от гестационно наддаване на тегло, гестационен захарен диабет и тютюнопушене също могат да повлияят на този риск. Разбирането на тези влияния може да помогне да се информира кое поведение и експозиция трябва да бъдат насочени, ако искаме да намалим разпространението на затлъстяването. Помагайки на родителите и малките деца да променят определено поведение и експозиция по време на критични периоди от време, може да сме в състояние да променим или модифицираме генетичното предразположение. Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се определи кои усилия са ефективни за намаляване на честотата на затлъстяване и да се разработят нови методи за превенция. В тази статия ще обсъдим как гените, епигенетиката и вътреутробните влияния влияят върху развитието на затлъстяването. След това ще обсъдим настоящите усилия за промяна на тези влияния и ще предложим бъдещи насоки за тази работа.

1. Въведение

2. Генетика

През последните няколко години бяха направени много открития по отношение на генетичните вариации, които влияят на сложни заболявания като сърдечно-съдови заболявания и затлъстяване [5]. Тези нови открития до голяма степен са резултат от проучвания за асоцииране в целия геном, където прилагането на високопроизводителна генотипизация на милиони генетични маркери позволява на изследователите да изследват генетични асоциации на общогеномна основа. Последните доклади сочат, че поне 32 гена допринасят за често срещаните форми на затлъстяване [6-11]. Редица от тях също са потвърдени като допринасящи за детското затлъстяване [10, 12]. Смята се, че много от тези гени са свързани с развитието на затлъстяване чрез дисрегулация на лептин или други метаболитни хормони в тялото. По-голямата част от новооткритите гени обаче се експресират в мозъка, подчертавайки ролята на централната нервна система при риска от затлъстяване [8].

3. Епигенетика

Въпреки че няколко гена са свързани с наддаване на тегло, съществуването на тези гени не може да обясни бързо нарастващото разпространение на затлъстяването. Епигенетиката е изследване на това как ранните влияния на околната среда влияят върху генната експресия и в крайна сметка растеж, развитие и риск от заболяване, без да се променя основната ДНК последователност. Епигенетичните механизми включват химични процеси като метилиране на ДНК, ковалентни модификации на хистони, които се свързват с ДНК, и сгъване на хроматин, което може да промени генната експресия и хроматиновата структура, без да променя нуклеотидната последователност. Епигенетичните промени понякога могат да насърчат експресията на ген, който обикновено е мълчалив, или да заглушат ген, който обикновено е активен. Примерите за това явление са широко очевидни, тъй като стволовите клетки се диференцират в специфични соматични клетки, като сърдечна тъкан или мозъчна тъкан, а гените са хипо- или хиперметилирани, за да станат ракови.

Влиянията, които могат да променят генната експресия, включват възпаление, стареене, оксидативен стрес и хипоксия [27]. Учените също така изследват дали други фактори на околната среда като затлъстяването на майката и хранителното качество преди или по време на бременност могат да причинят епигенетични промени във феталния геном и впоследствие да увеличат риска от наднормено тегло на детето. Хранителните компоненти, които могат да повлияят на метилирането на епигенетично чувствителни локуси, включват фолиева киселина, витамин В6 и 12, селен, холин и бетаин, метионин, соев генистеин, бисфенол А, токофероли, диалил дисулфид в чесъна и полифеноли на чая [28].

4. Изследвания върху животни

В продължение на много години учените използват животински модели, за да манипулират генома и да демонстрират как експозицията на околната среда може да промени експресията на гени, така че определени характеристики, като риск от затлъстяване, да бъдат потиснати или изразени. Мишката agouti, която е генетично променена, за да има жълта козина, е била използвана в много от тези изследвания. Например учените демонстрират, че допълването на диетата на мишки с донори на метил (като диетични фолати, витамин В12, метионин и холин) може да промени експресията на техния геном и да върне цвета на козината им обратно в черен [29]. Въпреки че тези епигенетични промени могат или не могат да бъдат предадени на следващото поколение, изглежда, че те могат да бъдат възстановени в следващите поколения с продължаване на хранителните добавки [30].

Интересното е, че жълтата мишка агути също е по-тежка и има по-висок риск от хиперинсулинемия, диабет и тумори. Тенденцията потомството на жълтата мишка агути да има наднормено тегло се засилва, ако майките (майките) са с наднормено тегло. Допълването на диетата на язовира с донори на метил, за което преди беше доказано, че връща цвета на козината на потомството обратно до черен, също предотврати бъдещото предаване на затлъстяването на потомството [31]. По този начин промените в диетата могат епигенно да променят техния геном, така че тези мишки да са фенотипично черни и да се оправят отново. В допълнение към фолат и витамин В12, е доказано, че генистеинът, основният фитоестроген в соята, намалява риска от затлъстяване при мишката agouti [32]. Не е известно дали генистеинът има подобни ефекти върху мастната маса при хората. Предполага се обаче, че неговата метилираща активност може да обясни разликата в честотата на рака между азиатците и западняците. Докато проучванията, които допълват човешката диета с донори на метил, биха били трудни за провеждане, тези проучвания върху животни предполагат, че диетата на бременни майки може да променя генната експресия чрез епигенетични механизми и следователно ще играе важна роля за въздействие върху здравето на бъдещото потомство.

Енергийната плътност на храната, консумирана по време на бременността, също може да бъде важен фактор за определяне на нечия фенотипна експресия. Известно е, че потомството на плъхове, които са генетично податливи на диета, предизвикано от затлъстяване (DIO), е по-тежко от потомството на плъхове, които са устойчиви на диета (DR). Язовирите DIO, които консумират високоенергийна диета или чау (нормална енергийна диета) по време на бременността, обикновено имат потомство, което е по-тежко от това на майките от ДР, изложени на нито една от диетите [33]. Излагането на висококалорични диети по време на гестационния период изостря риска от затлъстяване при потомството на DIO, така че тези, които са били изложени на високоенергийни диети, имат най-голямо тегло при раждане (в сравнение с DIO потомци на майки на диети с чау и потомство на DR) на язовири на висококалорични или чау диети) и демонстрираха най-голямо наддаване на тегло през следващите седмици, въпреки че бяха на подобни диети като потомството на DR.

Изследванията върху животни също са изследвали влиянието на експозицията на околната среда като никотин и алкохол върху развитието на потомството. Констатациите предполагат, че излагането на никотин в утробата увеличава постнаталното наддаване на тегло [38] и може да повлияе на развитието на хипоталамусната функция и последващия контрол на апетита чрез повишаване на регулацията на някои генни продукти [39, 40]. Когато са изложени на алкохол вътреутробно, плъховете изглежда имат повишена глюконеогенеза и инсулинова резистентност, което ги прави по-изложени на риск от диабет тип 2 [41–43]. Тези проучвания подчертават значението на други експозиции на околната среда за обясняване на нарастването на затлъстяването и свързаните с него съпътстващи заболявания.

Допълнителни проучвания са изследвали влиянието на консумацията на млечна формула с високо съдържание на въглехидрати (HC) върху развитието на плъхове [45]. В тези проучвания хранителното качество на млякото се променя от обичайното му състояние, богато на мазнини, до високо въглехидратно, без да променя общото съдържание на калории. След излагане на това мляко в непосредствения постнатален период тези кученца развиват хронична хиперинсулинемия и затлъстяване при възрастни. На молекулярно ниво тези малки са имали по-голяма експресия на иРНК, свързана с функцията на панкреатичните островни клетки и пептидите на мозъка (невропептид Y, свързан с Agouti пептид, POMC и MC4R). Те също така успяха да прехвърлят тези черти (или рисков профил) на своето потомство, без допълнителни манипулации към диетата на потомството. Тези проучвания демонстрират силата на постнаталните фактори за модифициране на генетичното предразположение и могат допълнително да обяснят как експозицията на околната среда влияе върху нарастващото разпространение на затлъстяването.

5. Човешки изследвания

Повторяването на тези проучвания при хора е особено предизвикателно поради голямото разнообразие от епигенетични механизми, които могат да повлияят на генната експресия, както и липсата на разбиране къде в човешкия геном и кога по време на развитието трябва да настъпят тези промени. Освен това проучванията при хора се усложняват от безбройните междуличностни и екологични фактори, които влияят върху растежа и развитието през целия живот. И накрая, има много етични съображения при провеждането на рандомизирани контролирани проучвания, които манипулират експозицията в утробата и променят епигенетичния израз. Провеждането на тестове, за да се потвърди, че са направени епигенетични промени, също може да бъде трудно при хората, като по този начин ограничава способността ни да определяме ясни връзки между експозицията и резултатите. Като се имат предвид тези ограничения, често ще са необходими изследвания върху животни, за да се направят изводи за основните механизми.

Има обаче някои проучвания при хора, които предполагат, че настъпват епигенетични промени. Една такава линия на изследване е с пациенти с бариатрична хирургия. В по-ранно проучване Marceau et al. [46] сравнява резултатите от бременности при група жени (среден ИТМ = 47,1 ± 8,3) преди те са били на операция за отклоняване на билиопанкреас (форма на бариатрична хирургия) и при друга група жени след те са оперирани (среден ИТМ = 30,9 ± 6,4). От 166 бебета, родени в групата след операция, само 7,7% са имали фетална макрозомия (прекомерно тегло при раждане) в сравнение с 34,8% от новородените, родени от майки в групата по хирургия (

кърмачета). При по-нататъшни анализи беше установено, че набор от майки, които са били бременни преди и след операция за отслабване, са наддали с 50% по-малко тегло по време на бременността след операцията. Честотата на макрозомията е била с 88% по-ниска при потомците след операцията, а делът на децата, които са били в тежко затлъстяване, е намалял със 70% [47]. За тези деца се отбелязва също, че имат по-ниски нива на глюкоза в кръвта, инсулин и триглицериди. След операцията майките са имали значително намаляване на ИТМ, кръвната глюкоза, инсулина, липидите и нивата на адипокин. Тези метаболитни промени при майката вероятно отразяват промените в вътреутробната среда за плода, което предполага, че разликите в метаболитната среда след операцията са повлияли на резултатите от теглото на детето. Въпреки че авторите не могат да контролират други експозиции на околната среда и влиянието на генетиката, проучвания върху животни, при които метаболитният профил на майката е променен, като същевременно се контролират генетичните и екологични влияния, откриват подобни промени в теглото на потомството, както се вижда в това изследване върху хора [34].

Няколко проучвания също така показват, че прекомерното гестационно наддаване на тегло и свързаните с него промени във вътрематочната среда могат да допринесат не само за прекалено бързия растеж на плода и бебето, но и за бъдещия риск от наднормено тегло в детска възраст [48, 49]. В кохортата от проучването Growing Up Today Oken и колеги [50] успяха да потвърдят, че по-голямото наддаване на тегло по време на бременност, контролиращо ИТМ на майката при бременност, е свързано с повишен риск от затлъстяване при юноши (OR = 1,42, 95% CI 1,19– 1.70). Имаше и по-големи шансове за раждане на дете с голяма гестационна възраст (LGA), ако майките наддават 45 lbs или повече в сравнение с тези майки, които наддават 20-24 lbs (OR = 4,14, 95% CI 3,33-5,15). Това проучване не успя да раздели ефекта от споделената диетична среда на майката и детето и споделената генетика. Контролът върху ИТМ на майката обаче помогна да се докаже, че прекомерното наддаване на тегло също може да повлияе на състоянието на теглото на детето. Други проучвания показват, че наддаването на наднормено тегло и хипергликемията при майките може да доведе до фетална хиперинсулинемия, която е свързана с високо тегло при раждане и нарушен глюкозен толеранс в юношеството [51].

В допълнение към увеличаването на теглото, скорошно изследване установи, че приемът на храна от майката (по-специално нисък прием на въглехидрати) по време на ранна бременност е свързан с метилиране на гени, свързано с по-голямо тегло на потомството [52]. Други проучвания също са открили независими връзки между приема на майката по време на бременност и теглото на потомството [53], юношеското кръвно налягане [54] и диетите [55]. Тези данни, заедно с данни за животни, показващи промени в експресията на хипоталамусния ген, когато плъховете са изложени на определени храни в утробата [36, 37], предполагат, че епигенетичните промени може да са частично медииращи ефектите от излишното гестационно наддаване на тегло и повишен риск от затлъстяване при деца.

И накрая, по-голямата скорост на наддаване на тегло през първата година от живота е свързана с до петкратно повишен риск от затлъстяване по-късно в живота [64–66]. Докато връзката между абсолютното тегло при раждане и по-късния риск от затлъстяване е по-малко ясна [67], връзката между ускорения растеж на догонващия риск и риска от затлъстяване е особено очевидна сред децата, които се раждат малки за гестационна възраст [68]. В индустриализираните държави децата, които бързо напълняват през първата година от живота, изглежда са особено склонни към по-късно затлъстяване, инсулинова резистентност и сърдечно-съдови заболявания [69–71]. Тези констатации накараха много доставчици да поставят под въпрос оптималния темп на наваксване. Въпреки това, същите генетични фактори, които правят едно дете по-вероятно да имат излишен ръст, може също да повлияят на риска от затлъстяване. По този начин ранният наваксващ растеж може просто да е проява на генетичния потенциал на човек да съхранява излишната енергия като мазнини и да наднорменото тегло.

6. Дискусия

Въпреки че не сме в състояние да променим с кои гени сме родени, констатации от проучвания върху животни и хора показват, че можем да повлияем на експресията на тези гени и следователно рискът ни от бъдещи болестни състояния. Все още не е ясно дали интервенциите могат да помогнат за ограничаване на генетичното влияние на затлъстяването. Има обаче няколко потенциални линии за бъдещо разследване.

Една област, която си заслужава да се проучи, е как да се намали излишното гестационно наддаване на тегло. Изглежда, че наднорменото наддаване по време на бременност има вредни ефекти върху теглото на детето и увеличава риска за раждане на тежки бебета [72–74]. Все още обаче не е ясно как най-добре да се ограничи излишното гестационно наддаване на тегло и какво е въздействието на такива интервенции върху растежа и развитието на потомството. През 2009 г. IOM актуализира своите препоръки за ограничаване на наддаването на тегло по време на бременност до 15-25 lbs. за жени с наднормено тегло и 11-20 lbs. за затлъстели жени [75]. Докладите обаче сочат, че 50% до 60% от жените с наднормено тегло наддават повече от препоръчаното [74, 76].

Хранителната експозиция на майката и диетичният състав по време на бременност е друга област, която изисква внимание. Както се вижда при проучвания върху животни, излагането на определени метилиращи агенти и качеството/количеството на приема на храна от майката по време на бременност може да повлияе на експресията на определени хормони и невропептиди при бебето и последващото развитие на затлъстяване. Подобни проучвания на донори на метил при хора биха били трудни за провеждане поради етични съображения и трудности при контролирането на безброй други влияния, които засягат риска от затлъстяване на детето. Рандомизираните проучвания обаче могат да проверят влиянието на диетичните предписания на майката по време на бременност (напр. Диета с ниско ниво на гликемия, диета с ниско съдържание на мазнини, диета с ниска енергийна плътност) върху резултатите при майката/плода. Такива изследвания трябва да включват повторни оценки на майчината диета по време на бременност и прием на бебета след раждането. В същото време ще трябва да се проведат допълнителни проучвания върху животни, за да се определи по-точно ефектът на специфични хранителни елементи и диети върху нивата на хормоните, експресията на гените и риска от затлъстяване при потомството, както и да се определи времето на тези експозиции по време на бременност.

Препратки