Ролята на пикочната киселина в инсулиновата резистентност при деца и юноши със затлъстяване

инсулиновата

Хосиане Апаресида де Миранда а *

Гилерме Гомиде Алмейда р

Raissa Isabelle Leão Martins b

Мариана Ботрел Куня р

Ванеса Алмейда Бело c

Хосе Едуардо Танус дос Сантос c

Карлос Алберто Моурао-Жуниор р

Карла Марсия Морейра Лана род

a Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP, Бразилия

b Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Juiz de Fora, MG, Бразилия

c Университет на Сао Пауло (USP), Ribeirão Preto, SP, Бразилия

Да се ​​изследва връзката между нивата на серумната пикочна киселина и инсулиновата резистентност при деца и юноши със затлъстяване.

Изследване в напречно сечение с 245 деца и юноши (134 със затлъстяване и 111 контроли) на възраст 8-18 години. Събрани са антропометричните променливи (тегло, височина и обиколка на талията), кръвно налягане и биохимични параметри. Клиничните характеристики на групите са анализирани чрез t-тест или хи-квадрат тест. За да се оцени връзката между нивата на пикочната киселина и инсулиновата резистентност, бяха приложени теста на Пиърсън и логистичната регресия.

Разпространението на инсулиновата резистентност е 26,9%. Антропометричните променливи, систоличното и диастоличното кръвно налягане и биохимичните променливи са значително по-високи в групата със затлъстяване (р 1 с признато антиоксидантно действие, когато нивата му в кръвта са в рамките на физиологичните граници. 2 Увеличението на серумните му нива, наречено хиперурикемия, е независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания и също така играе роля в развитието на метаболитни заболявания.3 - 5 Освен това, скорошни проспективни проучвания с представителни проби показват хиперурикемията като предиктор за развитието на инсулинова резистентност и захарен диабет тип. 4, 5 Кришнан и др. 5 показват, че хиперурикемията увеличава с 1,87 пъти шанса за развитие на захарен диабет тип 2 и 1,36 пъти шанса за развитие на инсулинова резистентност след 15 години проследяване.

Едно от патологичните състояния, свързани с хиперурикемия, е затлъстяването. 6, 7 Затлъстелите индивиди имат по-ниска бъбречна екскреция и може също да имат повишено производство на пикочна киселина. 8 При деца и юноши проучванията показват, че връзката между хиперурикемия и затлъстяване е положителна 6 и е свързана с кардиометаболитни усложнения като хипертония, атеросклероза и метаболитен синдром. 9 - 12 Yoo et al. 13 изследва разпространението на инсулинова резистентност и метаболитен синдром при пациенти с подагра, което е метаболитно заболяване, характеризиращо се с хиперурикемия и отлагане на мононатриево-уратни кристали в ставите и тъканите. Авторите заключават, че тези пациенти имат по-високо разпространение на инсулинова резистентност и метаболитен синдром в сравнение със здравите си връстници и че хиперурикемията във връзка с инсулиновата резистентност може да бъде причинена от коремно затлъстяване. 13

В този контекст, при който хиперурикемията е идентифицирана като друга връзка между затлъстяването и инсулиновата резистентност, проучванията при педиатричната популация са оскъдни. Следователно целта на това проучване е да се изследва връзката между нивата на серумната пикочна киселина и инсулиновата резистентност при затлъстели деца и юноши.

Насечено проучване с количествен подход, част от проект, озаглавен „Асоциация на генетичните полиморфизми от значение за сърдечно-съдовата система със системна артериална хипертония и затлъстяване в детска и юношеска възраст“, ​​одобрен от Институционалния съвет за преглед на Universidade Federal de Juiz de Fora, номер на процеса 1942.001.2010. Всички участващи в изследването, родители или настойници и деца и юноши бяха информирани за целите и процедурите на изследването, а тези, които се съгласиха да участват в проучването, подписаха формуляра за информирано съгласие.

Проучваната популация се състоеше от деца и юноши, лекувани в амбулаторната клиника на Институт да Крианса и до Юношеска възраст на Фора и в Детската ендокринологична амбулатория на Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisa em Nefrologia - NIEPEN, от Universidade Federal de Juiz de Fora, Джуиз де Фора, Минас Жерайс, Бразилия. Извършена е удобна проба, която включва 134 деца и юноши със затлъстяване в експерименталната група и 111 деца и юноши с нормално тегло. Критериите за невключване бяха хронични заболявания, ендокринни нарушения, употреба на лекарства, признаци на остра инфекция и бременност. Всички деца и юноши са подложени на физически преглед.

Теглото и височината бяха измерени, докато участниците бяха облечени в леки дрехи и без обувки. Височината беше измерена с точност 0,1 cm с помощта на стенен стадиометър. Теглото на тялото се измерва с цифрова скала с точност 0,1 kg. Затлъстяването се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) над 95-ия процентил за възраст и пол. 14 Обиколката на талията (WC) беше измерена с помощта на еластична лента в средната точка между последното ребро и горната граница на илиачния гребен. 15 Кръвното налягане се измерва чрез аускултация и се взема предвид подходящият размер на маншета. След почивка в продължение на 10 минути в тиха среда беше направено измерване на кръвното налягане. 16 След физическия преглед вземането на кръв се извършва чрез венепункция сутрин, след 12 часа на гладно. Кръвта незабавно се центрофугира при стайна температура и пробите от плазмата и серума се съхраняват при -70 ° C, докато се анализират.

Нивата на глюкоза, пикочна киселина и липидните параметри (общ холестерол, триглицериди и липопротеинов холестерол с висока плътност) са измервани в серум с рутинни ензимни методи, използвайки търговски комплекти (Labtest Diagnostics, AS, Lagoa Santa, Бразилия). Нивото на липопротеиновия холестерол с ниска плътност е оценено с помощта на формулата на Friedewald. 17 Нивото на инсулина се определя чрез набор за серумен ензимен имуноанализ (Genese Produtos Diagnósticos, Сао Пауло, Бразилия). Оценката на инсулиновата резистентност е получена чрез оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност (HOMA-IR), която е продукт на инсулин на гладно (µU/ml) и плазмена глюкоза на гладно (mmol/L), разделена на 22,5. Инсулиновата резистентност се определя, когато стойността на HOMA-IR е по-голяма или равна на 3,16. 18.

Данните са показани като средно ± стандартно отклонение. Клиничните характеристики на групите бяха анализирани с помощта на t или хи-квадрат тестове. За да оценим връзката между възрастта, ИТМ, WC, систоличното кръвно налягане, диастолното кръвно налягане, HDL и пикочната киселина с HOMA-IR, използвахме корелационния тест на Pearson. Също така беше създаден логистичен регресионен модел за измерване на връзката между нивата на пикочната киселина (независима променлива) и инсулиновата резистентност (двоично зависима променлива). Други независими променливи и потенциално объркващи променливи (възраст, пол и затлъстяване) бяха включени в регресионния модел, за да се контролира възможният им ефект върху инсулиновата резистентност. Избраните независими променливи бяха включени в модела поради известната връзка между тях и инсулиновата резистентност. 6 Нивото на значимост е определено на 5% (p Таблица 1 Клинични характеристики на изследваните групи.

Контрол на променливите (n = 111) Затлъстяване (n = 134) стр
Пол (% F) 66 48 0,005
Възраст (години) 12,5 ± 2,5 11,2 ± 2,3 2) 18,8 ± 2,6 27,0 ± 4,5 Таблица 2 Корелация между HOMA-IR и променливите, анализирани по групи.
Променливи Затлъстяла група Контролна група Обща проба HOMA-IR HOMA-IR HOMA-IR r p r p r p
Възраст (години) 0,065 0,458 0,036 0,708 -0,075 0,241
ИТМ (kg/m 2) 0,355 6, 9 Gil-Campos et al. 6 установи, че при деца с наднормено тегло в предпубертетно време нивата на пикочна киселина са значително по-високи в сравнение с контролната група, след коригиране на пола, възрастта и ИТМ, свързани с инсулиновата резистентност. Тези автори предполагат, че повишаването на серумните нива на пикочната киселина може да бъде индикатор за ранни метаболитни промени, свързани с други характеристики на инсулинова резистентност. В нашето проучване се наблюдава статистическа разлика по отношение на възрастта между оценяваните групи, която е само половината от стандартното отклонение (50%), и с нормално разпределение. По този начин тази разлика не се счита за клинично значима, като се има предвид степента на дисперсия на тази променлива.

Всъщност при възрастната популация последните проспективни проучвания показват, че хиперурикемията е предиктор за инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2. 4, 5, 19 След проследяване от 15 години, Кришнан и др. 5 показва, че хиперурикемията увеличава с 1,87 пъти шанса за развитие на захарен диабет тип 2 и с 1,36 пъти шанса за развитие на инсулинова резистентност. В мета-анализ, Kodama et al. 19 показват увеличение от 17% на риска от диабет тип 2 за всяко увеличение от 1 mg/dL в серумната пикочна киселина.

Въпреки че физиопатологичните механизми на връзката между хиперурикемия и инсулинова резистентност все още не са ясно установени, хиперурикемията често се разглежда като резултат от намаляването на бъбречната екскреция на пикочна киселина под действието на хиперинсулинемия. 1, 20 Въпреки това, гореспоменатите проучвания се противопоставят на тази идея, тъй като показват, че хиперурикемията предшества инсулиновата резистентност. 4, 5, 19

В това проучване също не беше възможно да се отговори какви са физиопатологичните механизми на приноса на серумна пикочна киселина върху инсулиновата резистентност при затлъстяване, но нашата работа се подкрепя от предишни резултати от проучвания с животински модели и клинични проучвания, така че някои спекулации могат да бъдат направени.

Затлъстяването се счита за важен рисков фактор за развитието на инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2, тъй като при затлъстелите индивиди мастната тъкан освобождава вещества, участващи в развитието на инсулинова резистентност, като неестерифицирани мастни киселини, хормони и провъзпалителни цитокини. 21, 22 Мастната тъкан има способността да секретира цитокини и растежни фактори, които участват в много метаболитни процеси. Някои от тези цитокини, с провъзпалителни характеристики, които са повишени при затлъстяване, са пряко свързани с инсулинова резистентност, като лептин, TNF-α и висфатин, докато адипонектинът, цитокин с противовъзпалителни характеристики, се намалява в присъствието на затлъстяване и се описва като обратно свързано с инсулинова резистентност. 21.

Друго откритие от нашето проучване е, че групата със затлъстяване има статистически по-високи нива на пикочна киселина в серума в сравнение с контролната група (4.47 ± 1.13 срещу 3.50 ± 1.12, p 23; (2) мастната тъкан, подобна на черния дроб и червата, има изобилна активност на ксантиноксидаза (ензим, отговорен за катализиране на пурини и пикочна киселина); и (3) затлъстяването е свързано с повишена активност на ксантиноксидаза и повишено производство на пикочна киселина от мастната тъкан.

Една от възможните връзки между хиперурикемия и инсулинова резистентност изглежда е ендотелната дисфункция. Индукцията на хиперурикемия при животни води до намалена бионаличност на азотен оксид, вазоконстрикция и развитие на микроваскуларно заболяване 24, а според Park et al., 25 пикочна киселина е отговорна за намаляване на производството на азотен оксид чрез намаляване на взаимодействието между eNOS (ендотелен азотен оксид синтазен ензим) и калмодулин. Всъщност клиничните проучвания показват, че повишените нива на пикочна киселина са свързани с нарушена съдова функция при деца и юноши. 12, 26 По този начин, медиираната от хиперурикемия ендотелна дисфункция може да доведе до по-ниско усвояване на инсулин чрез намален кръвен поток в периферните тъкани (по-малко количество азотен оксид). 1

Освен че пречи на производството на азотен оксид, пикочната киселина може да е отговорна и за нейното разграждане. Въпреки че при физиологични концентрации пикочната киселина има антиоксидантно действие, като по този начин е ендотелен защитен фактор, повишаването на серумните нива я кара да играе прооксидантна роля, тъй като по пътя на нейното образуване през ксантиноксидазата се получават реактивни кислородни видове и водороден прекис, които, в излишък, ще реагира с ендотелния азотен оксид и ще създаде пероксинитрит, важен окислител. 27

Въпреки че наблюдаваното средно ниво на серумна пикочна киселина в нашето проучване е значително по-високо в групата със затлъстяване, в сравнение с контролите, в литературата няма консенсус относно референтните стойности на този маркер при деца и юноши, което предотвратява сравненията. Ние обаче вярваме, че нивото на пикочната киселина в серума е добра алтернатива за оценка на кардиометаболитния риск дори в ранна възраст, както може да се види в нашите резултати. За тази цел е необходимо да се извършат изследвания, насочени към установяване на референтни стойности, които да помогнат при клиничната диагноза.

Това проучване има някои ограничения и сред тях посочваме използването на HOMA-IR за оценка на инсулиновата резистентност. Този показател, въпреки че не е златен стандарт, е широко използван метод поради своята жизнеспособност. Липсата на оценка на статуса на пубертета е друго ограничение, като се има предвид използваният възрастов диапазон (8-18 години). Напречният характер на изследването не ни позволява да установим причинно-следствена връзка между променливите.

Въз основа на наблюдаваните резултати може да се заключи, че повишаването на серумните нива на пикочна киселина има положителна статистическа корелация с инсулиновата резистентност и е свързано с повишаване на риска от тази резистентност при затлъстели деца и юноши.

Финансиране

Това проучване беше финансирано от Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) и Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).