Комбинация от две лекарства унищожава предракови полипи на дебелото черво без ефект върху нормалната тъкан, отваряйки нов потенциален път за химиопрофилактика на рак на дебелото черво, съобщава екип от учени от Тексаския университет на М. Д. Андерсън, Център за ракови заболявания, в предварителното онлайн издание на списание Nature.

лекарства

Режимът, тестван досега в модели на мишки и върху човешка тъкан в рак на дебелото черво в лабораторията, изглежда решава проблем с химиопрофилактичните лекарства - те трябва да се приемат непрекъснато дълго време, за да бъдат ефективни, излагайки пациентите на възможни странични ефекти, каза старши автор Xiangwei Wu, доктор по медицина, доцент в катедрата по хирургия на главата и шията на MD Anderson.

„Тази комбинация може да се дава краткосрочно и периодично, за да осигури дългосрочен ефект, което би било нов подход към химиопрофилактиката“, каза Ву.

Екипът установи, че комбинация от витамин А ацетат (RAc) и TRAIL, съкратено от свързания с тумор некроза фактор, индуциращ апоптоза лиганд, убива предракови полипи и инхибира растежа на тумори при мишки, които имат недостатъци в тумор-супресорен ген. Този ген, аденоматозната полипозна коли (APC) и неговите сигнални молекули надолу по веригата, са мутирали или имат дефицит при 80 процента от всички видове рак на дебелото черво на човека, каза Ву.

Неефективен поотделно, мощен заедно

Ранните експерименти с мишки с дефицит на APC показват, че двете лекарства, комбинирани или поотделно, не увреждат нормалните епителни клетки на дебелото черво. Отделно те не показаха ефект върху премалигнените полипи, наречени аденоми.

RAc и TRAIL заедно убиват аденомни клетки, причинявайки програмирано клетъчно самоубийство, известно като апоптоза. RAc, установиха изследователи, сенсибилизира полипните клетки към TRAIL.

Учените старателно проследяват молекулярната каскада, причинена от дефицити на APC, и установяват, че недостатъчният APC сенсибилизира клетките към TRAIL и RAc чрез потискане на протеин, който блокира TRAIL.

Намаляване на полипите, подобрено оцеляване

APC-дефицитни мишки бяха третирани с 15 цикъла от комбинацията RAc/TRAIL в продължение на шест седмици. Други получиха RAc или TRAIL, а контролна група не получи нищо. Един месец по-късно контролните мишки и тези, лекувани с едно от лекарствата, са средно между 35 и 42 полипа, докато тези, получаващи комбинацията, са средно 10.

За да се тества потенциалът на комбинацията като краткосрочна терапия, мишките с дефицит на APC са лекувани с два цикъла от комбинацията за една седмица, което води до 69% намаляване на полипа две седмици по-късно. Десеткратно увеличение на дозата остави третирани мишки само с 10 процента от полипите, открити в контролите.

По-дългосрочен тест за относителна преживяемост, използващ пет лечения в продължение на четири месеца, подобри преживяемостта от 186 дни за контроли до над 213 дни за третирани мишки, като пет от седем лекувани мишки живеят повече от осем месеца.

Клетъчна смърт при полипи на дебелото черво при човека

След това изследователите лекуват биопсични проби от нормални тъканни и туморни области от пациенти с фамилна аденоматозна полипоза - наследствено състояние, което неизбежно води до рак на дебелото черво, ако дебелото черво не бъде отстранено. Лечението на нормална тъкан е причинило малка клетъчна смърт, докато 57% от полипните клетки са били убити чрез апоптоза.

Целевите терапии днес имат за цел да блокират някои аспекти на тумора, които стимулират растежа му, каза Ву, докато RAc и TRAIL заедно убиват предракови полипи направо. Тъй като APC е дефицитен или мутирал при други видове рак, комбинираната терапия може да се превърне в по-общо лекарство.

Преди да могат да се обмислят клинични изпитвания при хора, каза Ву, екипът ще проведе допълнителни изследвания, за да разбере потенциалните странични ефекти, а също така ще се опита да разработи инжекционна версия на комбинацията, която се прилага интравенозно сега.

Един от гените, активирани от APC-дефицитния път, ß-катенинът, участва в самообновяването и поддържането на стволови клетки в възрастните тъкани. Екипът проведе поредица от експерименти и установи, че RAc/TRAIL не засяга стволови клетки при мишки.

Днес опасенията относно сърдечно-съдовите странични ефекти ограничават химиопрофилактичните средства за рак на дебелото черво главно до високорискови пациенти, каза Ву. "Надяваме се, че тази комбинация, ако се окаже, че липсва токсичност, може да бъде достъпна като химиопрофилактично средство за по-широка обща популация."

Изследванията на Ву са финансирани от гранта на Националния здравен институт, институционалните фондове на М. Д. Андерсън и гранта от Алианса на сърдечно-съдовите изследователи.