Ново поколение лекарства обещава диагностика, мониторинг, стелт, прецизност и лечение - всичко в една опаковка

панацея

(Изображение: Саймън Данахър)

СЪВРЕМЕННИТЕ лекарства са оръжия, притъпени от компромиси. Всичко, което трябва да направят, е да влязат в целта и да ударят силно. Но това е почти невъзможно дори за най-напредналите от този вид. Доставянето на лекарство в кръвния поток, където имунната защита на организма и агентите за изхвърляне на отпадъци са готови да влязат в действие, е достатъчно трудно. Тогава, по-скоро като касетъчни бомби, отколкото управляеми ракети, повечето лекарства ще причинят някои допълнителни щети, докато се разпространяват волно или неволно през тялото ви. Силата на удара неизбежно се свежда до компромис между ефекта на лекарството върху болестта и неговия ефект върху вас.

Така че болкоуспокояващите облекчават болката, но могат да попречат на други части на нервната система и да ви направят сънливи; лекарства за автоимунни състояния като артрит и множествена склероза могат да потиснат цялата имунна система и да увеличат риска от сериозна инфекция; и противоракови лекарства убиват тумори и здрави тъкани. Такива странични ефекти силно ограничават дозировката на някои лекарства и напълно изключват употребата на други.

Може би не за много по-дълго. Футуристите правят голяма част от перспективата за наноботове, малки, електрически управляеми безпилотни летателни апарати, които един ден могат да влязат в телата ни и да излекуват всичко отвътре. Но нов клас минимални, многофункционални стелт лекарства може да направи голяма част от това, което наноботите обещават, само с част от тяхната сложност. Снабдени със стелт наметала, за да преминат през кръвта, те знаят как да се предпазят както от нашите тела, така и от нашето тяло. Те могат да бъдат програмирани да доставят токсичния си товар точно там, където е необходимо и никъде другаде (вж. Диаграмата). Променете ги още малко и те дори могат да диагностицират и наблюдават прогресията на заболяването. И с тези медицински многофункционални инструменти, интелигентността е изцяло в дизайна.

Реклама

Разговорите за интелигентни лекарства за рак и други заболявания се случват от десетилетия, като всъщност няма много какво да се покаже. Едно изключение беше антитуморното лечение, наречено Doxil, одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 1995 г. За пациенти с рак, свързан със СПИН, наречен сарком на Kaposi, изглеждаше сигурна стъпка в бъдещето. Doxil се основава на съществуващо лекарство, доксорубицин, което може да се прилага само в много ниски дози поради обезпокоителен страничен ефект - той е кардиотоксичен, потенциално предизвикващ сърдечна недостатъчност.

Защитна опаковка

Иновацията на Doxil беше да опакова активната съставка на лекарството в мастна обвивка с размери само няколко десетки нанометра, известна като липозома. Потенциалът на липозомите да забавят освобождаването на лекарството и да намалят токсичните странични ефекти беше признат през 60-те години на миналия век, но първите опити за неговото използване се оказаха доста безнадеждни. Вместо да разтоварят товара си само когато достигнат целите си, те изтекоха бавно, докато вървяха. По-страшното е, че отвън липозомите изглеждаха по-скоро като вируси. Те бяха бързо унищожени от имунната система, преди дори да могат да започнат да работят.

Решението на този втори проблем отне две десетилетия. Той трябваше да украси повърхността на липозомите с водолюбиви материали, наречени полиетилен гликол или PEG, полимери. Обвивката на водните молекули, които се придържаха към частиците, покрити с PEG, се оказа достатъчно, за да прикрие истинската идентичност на липозомите от часовете на имунната система и да им позволи свободно преминаване. С активната молекула на лекарството, затворена в тази наномащабна капсула, може да се изпуска бавна струйка антитуморен агент, без да се безпокои сърцето.

„Доксил беше забележителност в полето“, казва Костас Костарелос, химически инженер, който ръководи Центъра за изследване на лекарствата в Университетския колеж в Лондон. Оттогава лекарството е одобрено за лечение на други видове рак, като рак на яйчниците. Но това и няколко други лекарства, използващи едва доловими форми на нанокапсула, са рядък успех. Когато Костарелос започва работа в началото на 90-те години, до 40 лаборатории работят по липозомна технология. „Всички тези усилия колективно доведоха до одобрението на едно съединение“, казва той.

И Doxil само частично изпълни обещанието за капсулирани лекарства. Въпреки че е намалил страничните ефекти, той не е по-селективен при насочване на раковите клетки от голия доксорубицин. „Текущата терапия на рака е подход с чук“, казва химикът биолог Али Тавасоли от Университета в Саутхемптън, Великобритания. "Безразборно удряме всички клетки с много токсични молекули."

На теория промяната на това би трябвало да е проста. След освобождаването на Doxil, изследователите разработват техники за декориране на капсулите с антитела, които се закрепват специално върху тумори. Но се оказа трудно да се проектира липозомна обвивка, която да е достатъчно здрава, за да предотврати изтичането на активната съставка по време на транзит, като същевременно бързо разтовари товара си, след като антителата се скачат. Твърде много от него остава вътре, докато защитните сили на тялото открият капсулата и я извадят, обикновено в рамките на няколко дни.

Както често по изкривените пътища за откриване на наркотици, алтернативен подход се простира много назад. През 70-те години изследователи като Робърт Лангър от Масачузетския технологичен институт започват да разработват полимери с контролирано освобождаване за медицинска употреба. За разлика от липозомите, които по същество съдържат една съставка, тези полимери могат да бъдат направени от сложни смеси от молекули. Чрез леко вариране на рецептата могат да се предизвикат различни свойства на освобождаване на лекарството.

Може би най-обещаващият материал е PLGA, полимер, който съчетава гликолова киселина и млечна киселина. След като влезе в тялото, бавно започва да се разпада. Колкото повече гликолова киселина съдържа сместа, толкова по-бързо се случва това, което позволява на производителите на лекарства да определят до известна степен колко бързо се освобождава лекарството, сгушено в него. Имплантите, използващи PLGA, са одобрени за хуманна употреба от средата на 90-те години на миналия век, вмъкнати под кожата, за да освободят равномерно струйка от лекарството в кръвта. Примерите включват лечение на мозъчен тумор Gliadel и имплант на рак на простатата, наречен Zoladex.

През 2002 г. Лангер се обединява с Омид Фарохзад от Харвардското медицинско училище в Бостън. Двойката започна да експериментира с обединяването в една наномащабна опаковка на всички компоненти, необходими за целенасочено, ефективно доставяне на лекарства: ядрото с контролирано освобождаване с активната съставка вътре, заобикалящата ПЕГ мантия и външен слой за насочване на антитела. Такъв пакет би бил достатъчно малък, за да вкара товара си директно в клетките. Но това обещание дойде с проблем. Големият брой компоненти и променливи като размер, повърхностни свойства и скорост на освобождаване и разграждане на лекарството направи инженерството най-ефективното лекарство огромно предизвикателство.

За да се справят с това, Лангер и Фарокзад са създали начин да генерират набор от самосглобяващи се кандидати, като използват високоскоростен скрининг, за да изберат най-добрия. „За да оптимизирате отново лекарството след капсулиране, трябва да създадете библиотеки от наночастици с малко по-различни свойства“, казва Farokhzad. Като правят малки промени в съотношението на съставките или температурата или времето за обработка, те могат постепенно да променят - и така да оптимизират - техните частици.

Резултатът са две лекарства, разработени от отделни компании, които са преминали бързо през предклинични тестове и са преминали през малки клинични изпитвания фаза I. BIND Therapeutics изпробва ловец на тумори, наречен BIND-014, обвита с полимер версия на доцетаксел за рак. Резултатите до момента изглежда показват подобрените способности на капсулите за търсене и унищожаване: лекуваните реагират на половината от дозата на голата версия (Наука Транслационна медицина, том 4, стр. 128ra39). Насърчава се Костарелос, който не участва в изследването. „Проучването илюстрира, че активно насочените наночастици могат да предложат ползи за пациентите“, казва той.

„Резултатите досега изглежда показват подобрените способности на капсулите за търсене и унищожаване: лекуваните реагират на половината от дозата на голата версия ”

Междувременно Selecta Biosciences разработва многокомпонентна ваксина, за да помогне на хората да откажат цигарите. Неговият полимер с контролирано освобождаване освобождава „адювант“, който подготвя имунната система за действие, заедно с антиген, който обучава имунните клетки да търсят и унищожават никотина. Принципът трябва да работи и за други потенциални ваксини, казва Farokhzad. Една от възможностите може да бъде селективно спиране на свръхактивните имунни отговори, наблюдавани при заболявания като множествена склероза, без да се нарушава способността на имунната система да се бори с инфекциите, както правят съществуващите имуносупресори.

Рано е да се каже колко добре ваксината действа при хората, тъй като Selecta все още не е публикувала никакви данни, но наскоро компанията обяви сделка с фармацевтичния гигант Sanofi Aventis за разработване на ваксини на основата на наночастици срещу хранителни алергии.

Междувременно в лабораторията Farokhzad и Langer разширяват принципа на многотоварност върху лекарства за рак. В едно проучване с доказателство за концепция те показаха, че нанокапсулите, заредени с две лекарства - едното за омекотяване на тумора и едното, за да нанесат точно определен нокаутиращ удар - са поне пет пъти по-мощни от двете капсулирани лекарства (PNAS, том 107, стр. 17939).

Джоузеф ДеСимон от Университета на Северна Каролина, Чапъл Хил, опитва различен подход. Вместо да се самосглобява, той прави наночастици в еквивалент на тава за лед, като му дава пълен контрол над техния размер и форма и по-свободна ръка върху съставните им части. Неговата компания, Liquidia Technologies, има сезонна ваксина срещу грип във фаза I, а друг фармацевтичен гигант GlaxoSmithKline тества технологията със собствени ваксини.

Формованите частици могат да бъдат проектирани в много размери и форми за различни цели. Полените с форма на прашец например правят сух прах, който може да се вдишва, а не да се инжектира, а също така може да бъде изваян, за да привлече вниманието на специфични целеви клетки в тялото. Това би могло да осигури път към по-ефективни ваксини срещу туберкулоза, заболяване, причинено, когато въздушните бактерии атакуват имунните клетки, известни като макрофаги в белите дробове. Вдишани частици ваксина с афинитет към макрофагите могат да подготвят клетките да изхвърлят антигени, генериращи антитела, позволявайки на имунната система да ги разпознае и да се справи с тях в случай на истинска инфекция.

DeSimone смята, че еднородността на неговите частици в сравнение с тези, образувани при самосглобяване, може да бъде от помощ, когато става въпрос за одобрение от регулаторните агенции. „FDA мрази хетерогенността по размер и форма, защото това означава, че частиците могат да се движат на различни места“, казва той. Farokhzad посочва контрапримера на Doxil, който не е съставен от частици с един размер, а с еднакъв обхват. Вариацията може дори да е благо, казва той. Ракът е толкова хетерогенно заболяване, например във формата и размера на мрежата от кръвоносни съдове, при които се развиват тумори, че лечение, основано на частици с различни размери, потенциално предлага по-добро лечение.

Костарелос казва, че съществуването на конкурентни подходи за производство на капсулирани лекарства може да бъде само от полза. „Благодарение на всички различни технологии за наночастици, които хората изследват, ускоряването на скоростта на одобрение на лекарството непременно ще се случи.“ Tavassoli работи по алтернативни начини за насочване към наркотици, като например чрез насочване към тях на обширните нови кръвоснабдявания, които туморите трябва да създадат. Това може да премахне непосредствената нужда от защитна капсула, но въпреки това той смята, че подходът може да помогне. Преди молекулата дори да се разглежда като потенциално лекарство, тя трябва да отговаря на строги критерии. Например, тя трябва да е достатъчно разтворима във вода, за да се разтвори в клетката, но достатъчно хидрофобна, за да премине през липидните мембрани, които ги заобикалят. Ако можете да дадете на капсулата тези свойства, активната молекула не трябва да ги притежава, евентуално да направи много повече структури на разположение за употреба.

Предстои иновация

Има и по-радикални възможности. Едната е да се проектират частици, за да се хване на машината на раковите клетки за фериботиране на доставки до вътрешностите. Само веднъж засмукано в клетката, капсулата освобождава полезния си товар, например в отговор на относително киселата среда, открита в туморните клетки. Това направиха наскоро Нобухиро Нишияма и Казунори Катаока от университета в Токио и техните колеги, използвайки капсули, заредени с ДНК-насочващо противораково лекарство, наречено DACHPt и маркирани с допълнителна флуоресцираща молекула. Чрез проследяване на флуоресценцията те показаха как лекарството се доставя точно до прага на ядрото на раковата клетка, където се съхранява неговата ДНК, избягвайки защитните протеини, които резистентните към лекарството туморни клетки разгръщат по тяхната периферия (Наука Транслационна медицина, том 3, стр. 64ra2).

Тази вградена способност за изобразяване е една стъпка към това, което изследователите смятат за голямата награда: терастика. Това са капсули, които заедно с терапевтичния си товар носят и медицински образен товар, за да предоставят на лекарите специфични за пациента диагностични данни. „Представете си, че можете да лекувате рак и всеки път, когато дозирате пациента, го проследявате с тестово сканиране, за да покажете регресията на заболяването като функция от доставката на вашето лекарство“, казва Farokhzad.

Това е нещо, с което той и други вече експериментират в своите лаборатории. Добавянето на флуоресцентни багрила към капсулите или ярко флуоресциращи нанокристали, наречени квантови точки, е една от възможностите. Те могат да бъдат проектирани да флуоресцират само след освобождаване на товара за наркотици, проследявайки доставката. Друг начин е да се добавят прашинки от магнитен материал, като железен оксид, така че теранологиката да може да бъде проследена чрез ЯМР сканиране. За лекарство, селективно насочено към туморни клетки, проследяването на мястото, където те се придържат, може да разкрие дали ракът се свива или разпространява.

Въз основа на досегашния напредък Farokhzad прогнозира, че терастиката ще влезе в клинични изпитвания в рамките на десетилетието. Костарелос също работи върху идеята, главно като инструмент, който позволява на изследователите да преценят дали нанокапсулата се държи по предназначение.

В клинична обстановка обаче Костарелос е по-малко убеден в необходимостта да се комбинират толкова много функции в едно лекарство. „Колкото по-сложни стават, толкова по-малко привлекателни са за фармацевтичните компании и регулаторните органи“, казва той. Става по-трудно и по-скъпо да се направи търговски продукт, който да бъде надеждно безопасен във всички ситуации.

Въпреки че Farokhzad не е съгласен, той посочва, че комерсиализацията винаги изостава от иновациите. „Ако можем да бъдем еднакво иновативни по отношение на начина, по който се произвеждат тези частици, няма причина те да не се появят в крайна сметка в клиниката“, казва той. Междувременно нанокапсулните оръжия ще се оценяват не по това колко умно са проектирани, а дали помагат да се спечели войната срещу болестите. „Ако сте пациент с рак, това е всичко, от което наистина се интересувате - за да се оправите“, казва Farokhzad.

Тази статия се появи в печат под заглавие „Панацея“