Резюме

ОБЕКТИВЕН Алгоритмите за лечение на диабет тип 2 препоръчват загуба на тегло за управление на заболяването. Безопасността и ефикасността на лечението с фентермин (PHEN)/топирамат (TPM) с удължено освобождаване (ER) плюс модификация на начина на живот за загуба на тегло и гликемични ползи бяха оценени в две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани 56-седмични проучвания със затлъстяване/възрастни с наднормено тегло с диабет тип 2.

ефекти

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Проучването OB-202/DM-230 е 56-седмично проучване фаза 2, което рандомизира субектите да получават плацебо веднъж дневно или PHEN/TPM ER 15 mg/92 mg (15/92). Основната крайна точка е промяна в нивото на HbA1c. Представен е и post hoc анализ на субпопулация с диабет тип 2 от второ проучване CONQUER. Всички субекти направиха промени в начина на живот и съпътстващите заболявания се управляваха според стандарта на грижа.

РЕЗУЛТАТИ Изследваните групи включваха 130 пациенти с диабет тип 2, включени в проучването OB-202/DM-230 (средно изходно ниво на HbA1c 8,7% [72 mmol/mol]) и 388 пациенти с диабет тип 2 в проучването CONQUER (средно изходно ниво на HbA1c 6,8 % [51 mmol/mol]). На 56-та седмица в OB-202/DM-230 промяната в теглото (от пробата за лечение с последно наблюдение, пренесено напред [ITT-LOCF]) е -2,7% за плацебо и -9,4% за PHEN/TPM ER 15/92 (P 2 и HbA1c от 7,0–12,0% (53–108 mmol/mol). За да продължат в проучването DM-230, субектите трябва да са завършили и целия 28-седмичен период на лечение в OB-202 Изследване и дозиране на сляпо изследвано лекарство. Критериите за изключване забраняват на лица със систолично кръвно налягане (SBP)> 150 mm Hg или диастолично кръвно налягане (DBP)> 95 mm Hg, анамнеза за глаукома или участие в официална програма за отслабване в рамките на предходните 3 месеца. Всички субекти са предоставили писмено информирано съгласие. Критериите за пълно изключване са изброени в допълнителната таблица 1.

Резултати от проучването

Първичната крайна точка е промяната в нивата на HbA1c между влизането в проучването OB-202 и края на лечението (седмица 56) в проучването DM-230. Допълнителните крайни точки за ефикасност включват процент на загуба на тегло; процент на субектите, постигнали нива на HbA1c от ≤7% и ≤6,5% (≤53 и ≤48 mmol/mol); промени в едновременната употреба на антидиабетни лекарства; и промени в нивата на глюкозата на гладно и инсулина на гладно, инсулиновата чувствителност (чрез HOMA на инсулиновата резистентност и индекса на инсулинова чувствителност на цялото тяло), кръвното налягане и липидните параметри. Крайните точки за безопасност включват нежелани събития, възникващи при лечението (TEAE) и хипогликемични събития.

ЗАВЛАДЕТЕ

Проучването CONQUER е 56-седмично, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, в което възрастни със затлъстяване и наднормено тегло (ИТМ 27–45 kg/m 2; без долна граница за пациенти с диабет тип 2) с две или повече тегло съпътстващите заболявания са рандомизирани за получаване на плацебо, PHEN/TPM ER 7,5 mg/46 mg (7,5/46) или PHEN/TPM ER 15/92 (21). Пълният дизайн на проучването и усилията, положени за понижаване на нивото на HbA1c при подгрупа пациенти с диабет тип 2, бяха публикувани преди това (21). Този доклад се отнася до непубликувани по-рано данни от предварително дефинираната подгрупа на субектите CONQUER с диабет тип 2 при влизане. Субектите са били изключени, ако нивото на глюкозата на гладно е> 13,32 mmol/L или ако са приемали антидиабетни лекарства, различни от метформин в началото. В този анализ са представени нови данни, отнасящи се до подгрупата на диабет тип 2, включително процентът на субектите, постигнали нива на HbA1c ≤7% и ≤6,5% (≤53 и ≤48 mmol/mol), промени в едновременната употреба на антидиабетни лекарства, ефекти върху АН и липидни параметри, както и данни за безопасност като TEAE и хипогликемични събития.

Статистически анализ за проучването OB-202/DM-230 и подпроучването CONQUER

И в двете проучвания всички анализи на ефикасността са проведени върху популацията с намерение за лечение (ITT), която включва всички субекти, които са взели една или повече дози от изследваното лекарство или плацебо и са преминали едно или повече измервания след лечението. Крайните точки бяха анализирани по всяко време за оценка през седмица 56, като последното наблюдение, пренесено напред (LOCF), се приписва на липсващи стойности. Процентът на загуба на тегло, ниво на HbA1c и ниво на глюкоза на гладно също се оценяват с течение на времето чрез наблюдаван анализ на случая, включително субекти, получаващи лечение, които осигуряват измерване във всеки момент от оценката (модифициран ITT [mITT]). Времето на посещенията и оценките е идентично между проучванията.

ANCOVA е използван за оценка на непрекъснатите променливи за ефикасност, като се използват изходни стойности като ковариати и лечението като фиксиран ефект. Описателната статистика, както и приблизителните оценки на средните квадрати (LS), SE и 95% CI бяха изчислени за всички крайни точки за непрекъсната ефикасност. Анализи на пропорциите на категорични крайни точки бяха извършени върху ITT популацията с LOCF чрез логистична регресия. Промените в броя и дозировките на антидиабетните лекарства бяха оценени с помощта на нетна система за точкуване и разликите в лечебните групи бяха анализирани с χ2 тест. Всички статистически тестове бяха двустранни и се провеждаха при ниво на значимост 0,05.

Резултати

Разположение на субекта и изходни клинични характеристики

OB-202/DM-230

От 210 субекта, включени в проучването OB-202, 165 (79%) са завършили проучването. Най-честата причина за прекратяване на OB-202 е липсата на съответствие (12%). От завършилите OB-202, 130 се включват в проучването DM-230 (55 в групата на плацебо; 75 в групата PHEN/TPM ER 15/92); с 92,3%, завършили проучването (допълнителна фигура 1А). Най-честата причина за оттегляне от DM-230 е загуба от последващи действия (3,8%). В началото (OB-202 седмица 0), клиничните характеристики на плацебо и PHEN/TPM ER терапевтичните рамена са сравними (Таблица 1), с изключение на по-висок процент жени в групата PHEN/TPM ER. По-голямата част от субектите (60,0%) са получили диагноза диабет тип 2 ≥5 години преди това при скрининг, а средната продължителност на заболяването е била 9 години, само с двама пациенти с плацебо (4%) и петима PHEN/TPM ER пациенти (7 %) след получаване на диагноза диабет тип 2 Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

OB-202/DM-230 и CONQUER изходни демографски данни и клинични характеристики (рандомизирана популация от диабет тип 2)

ЗАВЛАДЕТЕ

Загуба на тегло и промени в HbA1c от изходното ниво до седмица 56 в проучването OB-202/DM-230. Загуба на тегло (A) и промяна в нивото на HbA1c (B). LS средна промяна (95% CI), начертана във времето (mITT) и на седмица 56 (ITT-LOCF). * Седмица 28 бележи края на проучването OB-202 и изходното ниво на проучването DM-230. † P2 тест) са били значими при P = 0,0121. A: OB-202/DM-230 субекти са имали средно изходно ниво на HbA1c от 8,7% (72 mmol/mol). Значително по-голям процент пациенти, лекувани с PHEN/TPM ER 15/92, постигат HbA1c от ≤7.0% (53 mmol/mol) и HbA1c от ≤6.5% (48 mmol/mol) през седмица 56 в сравнение с плацебо. Точните стойности на P спрямо плацебо са P = 0,0465 за HbA1c ≤7,0% (53 mmol/mol, ITT-LOCF) и P = 0,0259 за HbA1c ≤6,5% (48 mmol/mol, ITT-LOCF). B: В CONQUER разликите в постигането на целите на HbA1c на седмица 56 не са били значителни в подгрупа от субекти с диабет тип 2 и нива на HbA1c> 7.0% (53 mmol/mol) на изходно ниво.

Постигане на целите на HbA1c и промени в употребата на антидиабетни лекарства на седмица 56. Постигане на праговете на HbA1c на седмица 56 (ITT-LOCF) в проучването OB-202/DM-230 (A) и проучването CONQUER (B) тип 2 диабет . Процент на субектите с промени в броя на антидиабетните лекарства в популациите OB-202/DM-230 (C) и CONQUER (D) тип 2. * P 2 тест) са били значими при P = 0,0121. A: OB-202/DM-230 субекти са имали средно изходно ниво на HbA1c от 8,7% (72 mmol/mol). Значително по-голям процент пациенти, лекувани с PHEN/TPM ER 15/92, постигат HbA1c от ≤7.0% (53 mmol/mol) и HbA1c от ≤6.5% (48 mmol/mol) през седмица 56 в сравнение с плацебо. Точните стойности на P спрямо плацебо са P = 0,0465 за HbA1c ≤7,0% (53 mmol/mol, ITT-LOCF) и P = 0,0259 за HbA1c ≤6,5% (48 mmol/mol, ITT-LOCF). B: В CONQUER разликите в постигането на целите на HbA1c на седмица 56 не са били значителни в подгрупа от субекти с диабет тип 2 и нива на HbA1c> 7.0% (53 mmol/mol) на изходно ниво.

При тези активно управлявани субекти по-голям процент от лекуваните с PHEN/TPM ER пациенти намаляват броя на антидиабетните лекарства, приемани през периода на проучването, в сравнение с плацебо групата (съответно 18,7% срещу 5,5%); обратно, по-малко субекти, лекувани с PHEN/TPM ER, се нуждаят от увеличаване на антидиабетните лекарства (съответно 21,3% срещу 29,1%; фиг. 2В).

ЗАВЛАДЕТЕ

Пациентите, лекувани с PHEN/TPM ER с диабет тип 2, показват по-голямо намаляване както на телесното тегло, така и на стойностите на HbA1c, отколкото се наблюдава в групата на плацебо, както беше съобщено по-рано (21). Сега съобщаваме, че по-голям брой PHEN/TPM ER лекувани субекти са постигнали HbA1c цели, отколкото плацебо субекти (Фиг. 2Б). Тези подобрения в гликемията са постигнати въпреки по-голямото намаляване на антидиабетните лекарства, както и по-малкото необходимост от увеличаване на терапията на диабета, в групите PHEN/TPM ER в сравнение с плацебо групата (Фиг. 2D).

Ефекти върху кардиометаболичните параметри

Лечението с PHEN/TPM ER и модификациите на начина на живот доведоха до намаляване на нивата на SBP, DBP и триглицеридите и нарастване на HDL холестерола, както е показано в допълнителна таблица 2. По-специално, в проучването OB-202/DM-230, лечение с PHEN/TPM ER доведе до -7,2 mm Hg LS средно намаление на SBP на седмица 56, което беше значително по-голямо от -2,4 mm Hg намаление, наблюдавано след лечение с плацебо (P 2 .