Резюме

Предишни епидемиологични проучвания са предоставили доказателства за връзка между микробната дисбиоза и рака, особено колоректалния рак (CRC), но молекулярната основа на тази връзка остава неуловима. Наскоро беше демонстрирана връзката между плазмените нива на триметиламин-N-оксид (TMAO), оксидирана форма на триметиламин (TMA) и рисковете от различни видове рак. Откритието може потенциално да даде алтернативно обяснение на гореспоменатата връзка, тъй като производството на ТМА се дължи на чревни бактерии. Настоящите данни сочат, че възпалението може да бъде потенциален молекулярен механизъм, който да обясни връзката между TMAO и рака, въпреки че други механизми като оксидативен стрес, увреждане на ДНК и нарушаване на сгъването на протеини също могат да играят роля. Тази статия с мини преглед първо предоставя преглед на настоящите доказателства за връзката между TMAO и някои видове рак и потенциалните механизми, които биха могли да обяснят тяхната връзка. След това се предлага посоката на по-нататъшни изследвания за връзката между чревната микробиота, TMAO и рака.

една

Въведение

През последните десетилетия ракът се превърна в една от най-разпространените незаразни болести в световен мащаб, като повече от 14 милиона души по света са развили рак през 2012 г. 1. Възникващите проучвания през последните години предполагат, че микробната дисбиоза, патогенна промяна в състава на чревната микробиота, е един от потенциалните фактори, свързани с повишен риск от някои видове рак, по-специално колоректален рак (CRC) 2. В действителност многобройни проучвания съобщават за промяна в чревното изобилие на някои бактериални родове или видове при пациенти с CRC и животински модели 3. Освен това бяха предложени възможни механизми за това как микробната дисбиоза може да доведе до канцерогенеза. Тези механизми включват чревно възпаление и генотоксин-индуцирано увреждане на ДНК на чревните клетки 4, 5. По-подробно описание на потенциалния механизъм за това как чревната микробиота е свързана с различни видове рак е проведено от Sheflin et al 6 и как някои бактериални видове могат потенциално да доведат до развитие на рак е прегледано от Hullar et al 7 .

В допълнение към гореспоменатите възможни механизми за това как чревната микробиота е свързана с рака, някои скорошни проучвания предполагат, че триметиламин-N-оксид (TMAO), окислен метаболит на триметиламин (TMA), може също да бъде потенциален кандидат, който може да осигури връзка за тази връзка. В този мини-преглед първо ще опишем как TMAO се произвежда от чревните бактерии и данните, които разкриват връзката между TMAO и повишените рискове от рак, подчертавайки ползите от по-нататъшни изследвания на тази връзка. След това ще обсъдим възможната по-нататъшна работа, която би осигурила доказателства и ще улесни разбирането ни по тази връзка. Следователно тази статия служи за по-нататъшно проучване на тази връзка, което би предоставило по-нататъшна представа за това как диетата и чревната микробиота са свързани с рисковете от рак.

TMAO: Източникът

Генерирането на TMAO при хората включва двустепенен последователен механизъм от молекули на прекурсори като холин и L-карнитин чрез TMA. Тези молекули на предшественици, за които е доказано, че присъстват в изобилие в червеното месо, яйцата, млякото и някои рибни продукти, включително сьомга 8, 9, първо ще бъдат превърнати в ТМА от определени ТМА-продуциращи бактерии в микробиома на червата. След това ТМА ще се абсорбира през чревната стена и ще се транспортира до черния дроб, където ще се метаболизира в ТМАО чрез оксигениране, процес, катализиран от съдържаща флавин монооксигеназа 3 (FMO3) 10 .

Трябва да се отбележи обаче, че промените в нивата на ТМАО не само зависят единствено от действието на чревните бактерии, но могат да допринесат и чрез хранителен прием. В действителност, предишни проучвания показват, че приемът на риба сред хора би довел до значително увеличаване на техните нива на TMAO в кръвообращението 17, 18 и се наблюдава положителна връзка между консумацията на риба и плазмените нива на TMAO при хората 19. Както е посочено от Landfald et al. 20, свободният TMAO присъства в големи количества в различни морски дарове, включително риба, и е правдоподобно, че подобно наблюдавано повишаване на нивата на TMAO в кръвообращението след прием на риба може да се дължи на приема на свободен TMAO, присъстващ в рибите. Независимо от това, настоящите констатации за връзката между консумацията на риба и нивата на TMAO са несъвместими между проучванията, тъй като едно проучване съобщава за липса на връзка между двата гореспоменати параметъра 21. Като цяло повишаването на нивата на ТМАО може да се отдаде на два източника: 1) производство на ТМА от прекурсорни молекули чрез действието на чревни бактерии и последващо окисление в черния дроб; и 2) хранителен прием на храни, богати на TMAO, въпреки че са необходими допълнителни проучвания, за да се потвърди приносът на последните за увеличаване на нивата на TMAO.

Потенциална връзка между TMAO и рака: доказателствата

В допълнение към CRC, публикуваните данни също предполагат, че TMAO може да бъде свързан с повишения риск от други видове рак. Анализът на метаболомичното профилиране на пациенти с рак на простатата и здрави контроли в скорошно кохортно проучване във Финландия разкрива положителна корелация на повишеното ниво на TMAO в плазмата с агресивен риск от рак на простатата 26. Тази корелация беше допълнително подкрепена от предишна констатация, че повишеният прием на холин, който впоследствие води до повишено производство на ТМА и ТМАО, също е свързан с повишен риск от летален рак на простатата 27. Освен това, спектроскопските данни за ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) разкриват, че пациентите с орален плоскоклетъчен карцином имат по-високо серално ниво на TMAO в сравнение със здравите контроли 28. Следователно тези проучвания предполагат, че производството на ТМА от чревна микробиота и последващото повишаване на плазмените нива на ТМАО не само могат да модифицират CRC рисковете, но и риска от други видове рак като рак на простатата и рак на устната кухина.

Въпреки това наистина може да се спори срещу положителната връзка между TMAO и рака с доказателствата, че увеличеният прием на риба, за който е доказано, че намалява рисковете от рак в мета-анализ 29, би увеличил нивата на TMAO в кръвообращението 17, 18. Въпреки увеличения прием на свободен TMAO, консумацията на риба също е свързана с приема на някои полезни за здравето съединения, за които е доказано, че са потенциално защитни срещу рак. Например, рибеното масло, присъстващо в рибата, съдържа изобилие от омега-3 полиненаситени мастни киселини, като докозахексаенова киселина и ейкозапентаенова киселина, и преди това е показано, че показват химиопревантивен ефект на CRC чрез механизми като понижаване на експресията на про- ракови гени, включително провъзпалителни цитокини 30. Възможно е превантивният ефект на химиотерапията при прием на рибено масло да надвишава пагубния ефект от повишените нива на ТМАО при насърчаването на рака, правейки увеличения прием на риба защитен срещу рак въпреки неговия насърчаващ ефект върху нивата на ТМАО в кръвообращението. По-специално обаче може да са необходими допълнителни проучвания за потвърждаване на тази хипотеза.

Потенциална връзка между TMAO и рака: Възможни механизми

С увеличаване на доказателствата, предполагащи потенциалната връзка между нивата на ТМАО и риска от рак чрез проучвания за наблюдателни асоциации, описани по-горе, наскоро започнаха изследвания, насочени към изследване на възможните механизми за това как ТМАО може да допринесе за канцерогенезата.

Оксидативният стрес също може да бъде един от факторите, свързващи TMAO и рака. Предполага се, че оксидативният стрес допринася за рака чрез активиране на възпалението 63, 64. Наскоро проучванията показаха, че TMAO може да бъде замесен в оксидативен стрес. Показано е, че повишеното ниво на циркулиращ TMAO индуцира производството на супероксид, реактивен кислород (ROS), свързан с оксидативен стрес 65. В in vitro анализ, TMAO също е показано, че стимулира производството на ROS в клетките 43. Независимо от това са необходими повече изследвания, за да се потвърди връзката между TMAO, оксидативен стрес и рак.

В допълнение, други проучвания също са допринесли доказателства, които помагат да се предположат възможните молекулярни механизми за това как TMAO може да бъде свързан с рака. Например, TMAO беше предложено да участва в молекулярни пътища, които водят до генерирането на N-нитрозо съединения 66, за които е известно, че предизвикват увреждане на ДНК, събитие, което може да допринесе за канцерогенезата 67. Това предполага потенциално участие на увреждане на ДНК в канцерогенезата, допринесена от TMAO. Освен това, TMAO може да доведе до загуба на функция на алфа-казеин 68, протеин шаперон, за който по-рано е установено, че действа като туморен супресор, който помага за предотвратяване на рак на гърдата 69, което означава, че нарушеният качествен контрол на сгъването на протеини може също да участва в TMAO -принос карциногенеза.

Като цяло възпалението изглежда перспективен кандидат, който може да осигури връзка между TMAO и канцерогенезата. Други потенциални механизми, включително оксидативен стрес, също могат да бъдат включени, въпреки необходимостта от допълнително валидиране чрез асоцииране и молекулярни изследвания.

TMAO и рак: Причината или последицата?

В светлината на такива контрастни констатации е от интерес да се установи ролята на TMAO в канцерогенезата. Трябва да се проучи потенциалният му принос за образуването и прогресирането на тумора. Това би помогнало да се установи дали TMAO може да служи като молекулярна цел за диетични интервенции, предназначени за превенция на рака, като по този начин се откриват допълнителни пътища за изследване на стратегиите за постигане на ефективна превенция на рака.

Потенциална връзка между TMAO и рака: Какво повече трябва да знаем?

С наскоро започналите проучвания, показващи доказателства за възможна връзка между TMAO и рака, би било от голям интерес тази връзка да бъде разследвана допълнително, което ще помогне да се установи дали има причинно-следствена роля на TMAO при рака. Тъй като производството на TMA/TMAO зависи главно от чревните бактерии, такова изследване би ни позволило да изследваме и потенциално да генерираме нови пътища за изследване и по-добро разбиране на взаимовръзката между чревната микробиота и рака. По този начин това би било полезно за предоставяне на полезни улики за разработването на алтернативни терапевтични стратегии за превенция или лечение на рак чрез манипулиране на чревна микробиота. В този раздел авторите излагат определени области на изследователска работа, които трябва да бъдат полезни при хвърлянето на допълнителна светлина върху връзката между чревната микробиота, TMAO и рака.

По-нататъшно изследване на молекулярните механизми на TMAO-свързаната канцерогенеза

Могат ли индуцираните от диетата промени в състава на чревната микробиота да бъдат свързани с рисковете от рак чрез модулация на производството на TMA/TMAO?

Може ли TMAO да бъде свързан и с други видове рак?

Докато предишни проучвания демонстрират потенциална връзка между TMAO и колоректален и рак на простатата, също би било интересно да се изследва дали TMAO е свързан с по-високи рискове и от други видове рак. Предишни проучвания показват, че промените в състава на микробиома не само могат да бъдат свързани с повишен риск от CRC, но и този на рак на гърдата 83 и рак на стомаха 84. Всъщност тези два вида рак също се предполагат, че са сред свързаните с TMAO заболявания от Xu et al 25, въпреки че липсват епидемиологични данни, които да подкрепят това откритие. Независимо от това, тези открития предполагат, че TMAO също може да бъде свързан както с рак на гърдата, така и със стомаха. Поради това са необходими допълнителни проучвания за метаболомично профилиране, за да се установи дали съществува връзка между нивата на ТМАО и риска от тези ракови заболявания. Такива проучвания биха предоставили допълнителни доказателства за потенциалната връзка между TMAO и канцерогенезата и биха отворили допълнителни пътища за изследване на молекулярните аспекти на тази връзка.

Заключителни бележки