Важността на знанието къде си бил, къде си и къде отиваш ...

еритроцитоза

Може да сте се срещали с лекари, страхуващи се да предписват TRT, поради страх от повишаване на хематокрита (HCT) твърде много, но често с неразбиране на основната причина; неподходящ режим TRT. В този блог ще обясня какво е еритроцитоза, различните видове еритроцитоза, какво е НСТ, рисковете, свързани с повишен НСТ, неговите причини и каква роля играе ТРТ във всичко това. Ще завършим с начина, по който можем да управляваме повишената HCT и да гарантираме, че оставаме физиологично нормални.

Какво е еритроцитоза?

Еритроцитозата, обикновено наричана полицитемия, се отнася до увеличаване на абсолютната маса на червените кръвни клетки (RBC) в кръвта ви. Обикновено това ще се отрази от повишаване на концентрацията на хемоглобин или хематокрит (съотношението на обема на червените кръвни клетки към общия обем кръв), над това, което иначе би било физиологично нормално за вашата възраст 1 .

За масата на червените кръвни клетки стандартът обикновено не надвишава 36 ml/kg при мъжете. За хемоглобина референтните граници ще варират в зависимост от вашата генетика, етническа принадлежност и надморска височина, в която живеете или сте израснали. Но като цяло при мъжете здравословното ниво на хемоглобин и хематокрит ще бъде 16% ± 2 mg/dl и 47% ± 6%, съответно. Преди да обсъдим причините за полицитемия, важно е да разберем, че това са различни видове полицитемия. Например, това включва полицитемия Вера (PV). PV е подтип на полицитемия и е придобито, отрицателно за Филаделфия хромозома, миелопролиферативно разстройство, свързано с свръхпродукция на всички кръвни клетъчни линии (тромбоцити, бели кръвни клетки и червени кръвни клетки), но най-вече RBC 2 .

Ако ви загубих от „Филаделфия-хромозома“, не се притеснявайте - ще ви обясня. Казано по-просто, филаделфийската хромозома или Ph е генетична аномалия в хромозома 22 на раковите клетки на левкемия - по същество мутация в важна хромозома, която контролира производството на червените кръвни клетки, където хромозомата е нишковидна структура, съдържаща вашата ДНК, всички плътно опаковани и увити около протеини, наречени хистони. Ще спестя сложните молекулярни детайли, но дъното е, че мутацията на тази важна хромозома причинява неконтролирано делене на еритроцитите, което води до бавнорастящ рак на кръвта. Обикновено започва на 60-годишна възраст и може да бъде фатално, ако не се лекува 2. Така че, не бъркайте полицитемия с PV, но запазете спокойствие и не забравяйте, че тя обикновено е причинена от генетично заболяване.

Независимо от това, полицитемията може да бъде фатална чрез същия основен механизъм; свръхвискозитет на кръвта (плътна и лепкава кръв) и това изисква лечение. И така, какви други видове полицитемия има?

Класификация на полицитемия и някои причини

Фалшива полицитемия

Фалшивата полицитемия е съвсем различна от нормалната полицитемия по това, че масата на червените кръвни клетки е нормална, но нивото на плазмата на човек е намаляло 3. Концентрацията на HCT и хемоглобина ви изглежда висока и създава фалшиво впечатление, че има твърде много червени кръвни клетки.

Това може да бъде причинено от тежката дехидратация, често в резултат на изолирана загуба на течност, както се наблюдава при диария и тежко повръщане.

Прекомерната употреба на диуретици може да причини това, както и консумацията на цигари, прекомерен алкохол и излишен кофеин. Не се притеснявайте, докато хидратирате, ще сте добре 1 .

Истинска полицитемия

Истинската полицитемия е противоположна на фалшивата; това е, когато хематокритът и/или хемоглобинът са повишени. Той може да бъде допълнително стратифициран въз основа на серумните нива на еритропоетин (ЕРО) в кръвта ви, както следва 1:

Първична полицитемия (ниски серумни нива на ЕРО):
  • Полицитемия Вера
  • Първична фамилна и вродена полицитемия (преминава през семейството или присъства от раждането; често генетична)
Вторична полицитемия (високи серумни нива на ЕРО):
  • Причинени от голяма надморска височина.
  • Свързани с дихателни разстройства, включително хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).
  • Свързано с бъбречно заболяване, включително бъбречен рак и бъбречни кисти.
  • Повишен карбоксихемоглобин (често срещан при пушачи поради повишен въглероден окис в кръвта).
  • EPO-секретиращи тумори.
  • Ятрогенен - ​​включително използване на EPO, супрафизиологично използване на тестостерон и неправилен TRT режим.

Ще забележите, че споменах EPO и досега това е добре познат хормон, популяризиран от скандалите „Lance Armstrong“ Tour de France. EPO е основен хормон, който се секретира от бъбреците в отговор на клетъчна хипоксия (намален кислород) и стимулира производството на червените кръвни клетки. Това е изключително важен хормон за тази тема и вашето здраве, което трябва да обсъдим допълнително, така че ще проучим как се получават червените кръвни клетки.

Защо се нуждаем от червените кръвни клетки и как се правят - урок по бърза физиология

Вероятно сте забелязали, че кръвта е оцветена в някакъв червен нюанс. Това е така, защото основният състав на нашата кръв е хемоглобинът на червените кръвни клетки, който е протеин, който образува комплекс с железни молекули. Хемоглобинът се състои от четири полипептида (верига от аминокиселини), като всеки е свързан с червения пигментиран хем. Всеки хем свързва кислорода с железната железна молекула (Fe 2+). Всеки полипептид променя формата си, когато молекула кислород (O2) се свързва с него, улеснявайки свързването на друга молекула кислород на друго място на хема. Това прави ‘комплекс’ от хем и O2, който се транспортира от белите дробове (когато вдишваме въздух) до тъканите. Въглеродният диоксид (CO2) ще се свърже с полипептидните вериги и отново ще промени формата на хемоглобина, за да освободи O2. След това CO2 се транспортира до белите дробове в кръвния поток, за да бъде издишан (изтекъл). Обменът на O2 и CO2 зависи от тъканта и концентрацията на газовете; белите дробове имат повече O2 и по-малко CO2, докато в други тъкани е обратното. Еритроцитите улесняват целия този процес и следователно са от съществено значение, за да сте живи.

Структурата на хемоглобина и червените кръвни клетки изглежда малко по-долу, където CO2 ще се свърже с полипептида, а O2 се свързва с групата на хема (щракнете за изображение в пълен размер):

Червените и сините разхвърляни парченца, които грубо нарисувах, биха били полипептидните вериги, където синьото петно ​​би било бета-верига, а червеното петно ​​- основан на алфа-верига полипептид. Не се притеснявайте от разликите, просто знайте, че те са конфигурирани по този начин, за да оформят 3D формата, необходима за транспортиране на O2 до тъканите и CO2 до белите дробове.

Как се правят RBC

Еритроцитите идват от нашия костен мозък и терминът, който описва производството на еритроцити, се нарича еритропоеза. Вероятно сте чували за стволови клетки и оттук започваме с процеса на създаване на червени кръвни клетки. Стволовите клетки могат да се превърнат във всяка клетка в тялото, ако са програмирани да го направят.

В костния мозък хематопоетичните стволови клетки (предназначени да бъдат кръвни клетки) се превръщат в проеритробласти, които след това се превръщат в ранен еритробласт. По време на този етап има много „синтез на рибозома“, където рибозомите са като фабрика за синтез на протеини. Това е важно, тъй като тук се произвежда хемоглобин и след това се включва в еритробласта, за да се образува „късен“ или еритробласт. След това този късен еритробласт се превръща в „нормобласт“, ​​който след това губи ядрото си (центъра на клетката с цялата важна ДНК), за да образува ретикулоцит. Отнема

3 дни ретикулоцитът да навлезе в кръвта ни, където в

24 часа ще образува еритроцит; RBC. Еритроцитът ще продължи около 120 дни или по-малко (ако е повреден), докато не бъде отстранен от далака, черния дроб или костния мозък. За малка перспектива човешкото тяло ще генерира приблизително 2 милиона еритроцити всяка секунда 4 .

Този процес би изглеждал малко по-долу, от костния мозък до кръвоносния съд (щракнете за изображение в пълен размер):

Също така, заслужава да се отбележи, че желязото е важно, за да се произвеждат тези еритробласти, за да бъдат нормални. Както фолатът и витамин В12, които улесняват разпространението (бързо размножаване) и диференциацията (превръщането в крайна сметка в червените кръвни клетки) на еритробластите. Това се постига най-добре от вашата диета; зелени зеленчуци и меса. Но вземете кръвен тест, за да видите къде стоите, особено ако сте веган или вегетарианец, тъй като може да се борите повече, за да получите желязо и витамин В12 във вашата диета 5 .

Страхотен! И така, какво регулира целия процес и какво общо има EPO?

Както споменахме по-рано, полицитемията може да бъде свързана с вашите серумни нива на ЕРО, а ЕРО може да стимулира производството на червените кръвни клетки. Това е основната му функция - помага за регулиране на доставката на кислород до периферните тъкани и се стимулира от хипоксия (липса на кислород). Няколко сценария могат да причинят това, включително пушене (изместване на кислород с въглероден окис от дим) и живот на големи височини, където има по-малко кислород.

Еритропоетинов рецептор (EPO-R) съществува от външната страна, към който EPO може да се свърже, да образува „хомодимер“ и да активира сигнален път; пътя JAK2/STAT5. Това води до производството на Megakaryocyte-erythroid предшественици (MEP) и тяхното оцеляване. Помните стволови клетки? Членовете на Европейския парламент се ангажират със самообновяване на стволови клетки, които водят до появата на червените кръвни клетки - повече членове на Европейския парламент означават повече червени кръвни клетки, произведени в костния мозък 6,7! Не забравяйте, че споменахме PV и по-рано? Е, често се причинява и от мутация към гена 8 на JAK2 - това води до хронично активиране на пътя, което прави твърде много членове на Европейския парламент, което означава твърде много RBC, както се вижда добре от изображението под 9 (щракнете за изображение в пълен размер):

Рискът от повишен HCT и/или хемоглобин

С увеличаване на червените кръвни клетки и последващото HCT, в крайна сметка ще видим повишаване на артериалното кръвно налягане. Това се дължи на повишаване на вискозитета на кръвта и обръщане на хипоксичната вазодилатация 10. Хипоксията кара кръвоносните съдове да се отпускат и да се увеличават в диаметър, което ще понижи кръвното налягане поради увеличената площ, където налягането се определя като сила, разделена на площта:

Освен това, високата концентрация на хемоглобин или HCT е известен рисков фактор или основни атеросклеротични сърдечно-съдови събития (т.е. исхемични инсулти, остра миокардна инфекция или инфаркт и застойна сърдечна недостатъчност) 11. Това ще се дължи на повишено кръвно налягане, сърдечно натоварване и триене със стената на кръвоносните съдове, което води до увреждане и натрупване на атеросклеротична плака в резултат на това при мъжете 12 .

Така че, може би си мислите, че поддържането на ниски нива на хемоглобина ни би било по-добре и някои проучвания предполагат това, като например в едно изследване на нисък спрямо нормалния хемоглобин при китайска популация 13. И обратно, някои проучвания показват, че ниските нива на хемоглобин са свързани с повишен риск от хронично бъбречно заболяване в корейска извадка от половин милион здрави възрастни 14. Твърде ниско и рискуваме с неадекватен хемоглобин за оксигениране на тъканите и можем да предизвикаме дефицит на желязо. Твърде високо и ще увеличим вискозитета на кръвта и сърдечното натоварване, което може да доведе до сърдечни заболявания. Но отново трябва да разгледаме това на индивидуална основа; тези, които са имали родови корени в планински райони, вероятно ще имат по-висок HCT/хемоглобин. Трябва да се стремим да останем в рамките на референтния диапазон за HCT/хемоглобин и да проверим RDW, като гарантираме, че той не пада под 10,2%, което показва потенциална микроцитна анемия. Трябва също да обърнем внимание на нашия MCH, ако е нисък, тогава рискуваме микроцитна анемия; в тази ситуация трябва да си направите кръвен тест за витамин В12, желязо и фолиева киселина.

По ирония на съдбата спортистите ще видят незабавно намаляване на хематокрита след тренировка поради увеличаване на плазмения обем, което води до „спортна анемия“, която не е в ущърб на представянето. Истинската анемия обаче е често срещана сред спортистите поради дефицит на желязо, особено при спортисти. Въпреки това, в дългосрочен план те също ще имат по-голяма HCT и RBC маса в сравнение със заседналите индивиди, тъй като те се нуждаят от повече кислород; страничен продукт от обучението 15,16. И все пак излишъкът от НСТ/хемоглобин ще доведе до проблеми дори при спортистите; не е здравословно в дългосрочен план.

Как е включен TRT и как можем да управляваме свързаната с TRT полицитемия?

Еритроцитозата е най-често съобщаваното нежелано събитие, което се случва при тестостеронови изпитвания, често резултат от протокола TRT 17. И така, как тестостеронът стимулира еритропоезата?

Предполага се, че прави това отчасти чрез стимулиране на производството на EPO. Тестостеронът може също да действа директно върху костния мозък и да увеличи броя на ЕРО-реагиращите клетки 18,19. Предполага се също, че едновременното потискане на хепцидина чрез тестостерон и повишеното ЕРО може да доведе до повишена HCT 20; Тестостеронът понижава хепцидина, регулатор на бионаличността на желязото. Въпреки това дали тестостеронът прави това чрез стимулиране на производството на ЕРО се обсъжда в проучванията и не е постигнат ясен консенсус. Има дори някои предположения, че тестостеронът може да медиира увеличаването на червените кръвни клетки чрез синтез на растеж на инсулин като фактор 1 (IGF-1) 21,22 .

Спомнете си, че споменах, че хипоксията е причина за полицитемия. Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) също може да причини това и обяснява повишения хематокрит, който наблюдаваме при мъжете с ХОББ. TRT може да подобри ХОББ чрез подобрения в телесния състав, което се случва в продължение на месеци, често наблюдава намаляване на ХОББ с течение на времето, при условие че е загубено адекватно тегло и пациентът се упражнява 23. Най-честата причина за ХОББ е тютюнопушенето, силно замърсяване на въздуха, излагане на прах и изпарения, наднормено тегло и затлъстяване и генетика - където дефицитът на алфа1-антитрипсин е известна генетична причина за ХОББ, срещаща се в

1-2% от всички случаи на ХОББ 24. Допринасят и други гени. Отслабването и цигарите са най-доброто нещо, което можете да направите, за да предотвратите ХОББ и последвалата от ХОББ индуцирана полицитемия.

За съжаление, обструктивната сънна апнея (OSA) може да възникне при TRT и се характеризира с периодична хипоксия и лош сън 25. Това може да повиши HCT или дори да причини вторична полицитемия, но обикновено е страничен ефект при определени пациенти и се препоръчва да се проявява чрез централни и периферни механизми (фигура 1 - щракване за изображение в пълен размер).

Фигура 1 - Вероятни механизми, чрез които TRT може да влоши OSA 25

Суперфизиологичната доза тестостерон би влошила това допълнително, така че решението е намирането на правилната доза и намаляване на други рискови фактори, за които е известно, че допринасят за OSA като тегло, или чрез лечение с CPAP устройство. OSA често нарушава естествените нива на тестостерон поради нарушен сън и хипоксия, което може да доведе до увеличаване на теглото и последващо влошаване на OSA.

Ще се върнем към темата за микродозирането, както беше обсъдено в предишния блог. Но нека първо да обясня естествения дневен ритъм на тестостерона, който обикновено наблюдаваме при здрави мъже, които не са на TRT. Естествено, вашият тестостерон ще бъде най-висок при събуждане и впоследствие ще намалее с напредването на деня през 24-часов период, изглеждайки малко по-долу (фигура 2 - щракнете за изображение в пълен размер):

Фигура 2 - Дневен модел на тестостерон в продължение на 24 часа при здрав мъж

Това е едновременно с факта, че през деня и нощта преминаваме през катаболни и анаболни състояния; не винаги оставаме едно или друго, естествено. Кортизолът, хормонът на растежа и щитовидната жлеза също следват дневен модел. С напредването на възрастта дневните вариации намаляват. Това обикновено води до повишаване на SHBG и по-нисък тестостерон, обикновено поради изчерпване на клетките и може би от еволюционна гледна точка, което обикновено се прави с репродукция.

Един от проблемите с болусното дозиране, т.е. приемането на тестостерон ципионат веднъж или два пъти седмично, е, че в повечето случаи остро увеличаваме тестостерона, с много по-голямо увеличение спрямо микро дозиране, поради използваната по-висока доза.

Подозира се, че при внезапно повишаване на свободния тестостерон, бъбреците ще реагират чрез драстично увеличаване на ЕРО и ще видим увеличение на ЕРО-реагиращите клетки в костния мозък. По същия начин хепцидинът ще намалее. И обратно, по-стабилната рутина на приложение на тестостерон би предотвратила остро и прекомерно покачване и би довела до по-стабилен и управляем хематокрит. Ерго, за предпочитане е да се използва микродозиране. За съжаление не съществуват проучвания за това и досега можем да разчитаме само на собствения си опит и данни. Но проучване, което доказва това, е напълно в рамките на възможностите да бъде публикувано в бъдеще.