1 Обща практика, Ipswich, Suffolk IP4 5PD, Великобритания

хронична

2 Оксфордски университетски болници, Оксфорд OX3 9DU, Великобритания

Резюме

Заден план. Продължава да има несигурност относно идеалното лечение на сърбеж при хронично чернодробно заболяване. Целта на това проучване беше да се събере най-новата информация за основаното на факти управление на сърбежа при хронично чернодробно заболяване. Методология. Проведено е литературно търсене на сърбеж при хронично чернодробно заболяване, използвайки системи за бази данни Pubmed и Embase, използващи термините MeSH „сърбеж“, „хронично чернодробно заболяване“, „холестатично чернодробно заболяване“ и „лечение“. Резултати. Настоящото разбиране за патофизиологията на сърбеж е описано в допълнение към подробно изследване на съвременните възможности за лечение на състоянието. Тези медицински лечения варират от жлъчни соли, рифампицин и антагонисти на опиоидните рецептори до антихистамини. Заключение. Тежестта на сърбеж при пациенти с чернодробно заболяване продължава и въпреки че е често срещан симптом, може да бъде трудно да се управлява. През последните години има по-голямо проучване на етиологията и лечението на състоянието. Независимо от това, сърбежът остава слабо разбран и много пациенти продължават да страдат, потвърждавайки необходимостта от по-нататъшни изследвания за подобряване на нашето разбиране за етиологията и лечението на състоянието.

1. Въведение

Пруритус или сърбеж е често срещан симптом, наблюдаван при редица заболявания. Това е неприятно усещане за дразнене на кожата. Пруритусът може допълнително да бъде класифициран като локализиран или генерализиран в зависимост от засегнатата област и остър или хроничен в зависимост от продължителността на симптома. Хроничният сърбеж се определя като наличие на сърбеж за повече от 6 седмици. Сърбежът, свързан с чернодробни заболявания, е добре описан още през 2 век пр. Н. Е., Когато гръцкият лекар Аретей Кападокийски наблюдава връзка между сърбеж и жълтеница [1]. Пруритусът е често срещана клинична характеристика, наблюдавана при повечето чернодробни заболявания, но особено често при холестатично чернодробно заболяване. Холестатичното чернодробно заболяване може допълнително да се класифицира в интра- и екстрахепатално заболяване. Хроничният сърбеж се наблюдава по-често при интрахепатални холестатични заболявания като първична билиарна цироза (PBC), интрахепатална холестаза на бременността, хроничен хепатит В и С, фамилна интрахепатална холестаза и синдром на Alagille. Пруритусът обаче се наблюдава и при екстрахепатални холестатични чернодробни заболявания като първичен склерозиращ холангит (PSC) и рак на главата на панкреаса [2].

2. Методология

Проведено е литературно търсене на сърбеж при хронично чернодробно заболяване, използвайки системи за бази данни Pubmed и Embase, използващи термините MeSH „сърбеж“, „хронично чернодробно заболяване“, „холестатично чернодробно заболяване“ и „лечение“. Това е обобщено в допълнителна фигура 1 в Допълнителни материали, достъпни онлайн на адрес http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Критерии за допустимост

Избрани са всички проспективни и ретроспективни проучвания, които набират пациенти на всяка възраст и идентифицират сърбеж чрез клинична оценка. Необходими са съответни проучвания, за да има надлъжно проследяване с продължителност най-малко 24 часа и да се докладва за патофизиологията, лечението или резултатите. Документите бяха ограничени само до пациенти с хронично чернодробно заболяване.

2.2. Източници на информация и стратегия за търсене

През януари 2014 г. беше проведено систематично търсене с помощта на търсачките PubMed/Medline и OVID. Първоначалното търсене беше извършено с помощта на MESH търсене на „сърбеж“ и „чернодробно заболяване“ и ключови фрази, както са изброени на допълнителна фигура 1. За да се събере най-новата литература в тази област и да се гарантира, че нашият анализ се основава на съвременни набори от данни, времето периодът на търсене на литература е ограничен до последните 20 години (януари 1994 г. - януари 2014 г.). Резултатите от статии, фокусирани върху управлението, бяха ограничени до статии, фокусирани върху човешки теми и на английски език.

2.3. Избор на проучване

Резюметата бяха прегледани и бяха избрани съответни статии, отговарящи на горните критерии. Проведени бяха търсения от авторите, които независимо провериха заглавията и резюметата спрямо критериите за допустимост и впоследствие получиха пълнотекстови версии на всички потенциално значими статии, които след това бяха разгледани за окончателно включване.

3. Резултати

3.1. Патофизиология

Точната патогенеза на сърбеж при хронично чернодробно заболяване е неизвестна; обаче се предлагат няколко хипотези. Сърбежът, предизвикан от определени вещества, известни като сърбежи, е една от замесените теории. През годините са идентифицирани няколко сърбежа. „Теорията на жлъчните соли“ предлага жлъчните соли като сърбеж. Холестатичното чернодробно заболяване повишава нивата на жлъчна сол, която се натрупва под кожата, причинявайки сърбеж. Тази теория се подкрепя допълнително от проучвания, показващи, че поглъщането на жлъчни соли при пациенти с холестатична болест влошава сърбежа [6, 7], а интрадермалното инжектиране на жлъчни соли причинява сърбеж при здрави хора [8, 9]. Освен това, когато жлъчката се отстранява чрез назобилиарен дренаж или частично външно отклоняване на жлъчката при холестатичен пациент, сърбежът значително намалява [10, 11]. Все още обаче не е установена връзка между концентрацията на жлъчната сол и тежестта на сърбежа [12, 13]. Освен това не всички холестатични пациенти с повишени нива на жлъчни соли имат сърбеж [14], а освен това сърбеж се появява и при пациенти с нормални нива на жлъчни соли [12].

Хистаминът също е един от силните претенденти като сърбеж при холестатичен пруритус. Повишени нива на хистамин се срещат при страдащи от холестатичен сърбеж [15]; въпреки това, отново няма връзка между концентрациите на хистамин и тежестта на сърбеж [16] и антихистамините често са неефективни при лечението на сърбеж в тази обстановка [17]. Опиоидите, серотонинът и женските полови хормони са замесени в етиологията на сърбежа. Съобщава се за повишени нива на ендогенни опиоиди при хронично чернодробно заболяване [18, 19] и лечението с опиоиден антагонист намалява сърбежа [20–22]. Смята се, че серотонинът предизвиква сърбеж, като променя възприемането на сърбежа [17] и така инхибиторите на обратното захващане на серотонин като сертралин са докладвали, че са ефективни при овладяването на сърбежа [23].

Женското хормонално влияние върху холестатичния сърбеж се наблюдава при различни чернодробни заболявания. Интрахепаталният холестатичен сърбеж на бременността се самоограничава и често отшумява след бременност. В допълнение, симптомите при съществуваща първична билиарна цироза и първичен склерозиращ холангит женските страдащи понякога могат да се влошат по време на бременност, когато има повишени женски полови хормони [7]. Като цяло, повишеното усещане за сърбеж е очевидно по време на бременност и при жени, приемащи хормонозаместителна терапия [8].

Последните изследвания върху холестатичния сърбеж идентифицират друг сърбеж, наречен лизофосфатидна киселина (LPA). Лизофосфатидната киселина е фосфолипид, който влияе на редица клетъчни функции. Автотаксинът (ATX) е ензим, който разцепва лизофосфолипазата, за да образува LPA. Нивата на LPA и автотаксин се повишават при пациенти с холестатичен пруритус. Освен това, проучвания върху мишки разкриват, че интрадермалните инжекции на LPA предизвикват дозозависима индукция на сърбеж [16, 24]. Счита се, че Pregnane X рецепторът (PXR), който е ядрен стероиден рецептор, има жизненоважна роля в синтеза на ATX; обаче механизмът все още остава неясен. Проучванията in vitro показват, че PXR агонистът рифампицин намалява синтеза на ATX и следователно намалява сърбежа [9].

По отношение на трансдукцията на усещане за сърбеж има две основни теории. Първата е теорията за интензивността, която предлага същите невронални пътища да носят както сърбеж, така и болкови стимули. В резултат на това по-слаб стимул дава възприемане на сърбеж, а увеличеният стимул възприема възприемането на болката. Втората е теорията за специфичността, която предполага, че различна група нерви носи сърбежа и възприемането на болката поотделно и фактори като генетика, диета и околна среда могат да бъдат отговорни за различната чувствителност към сърбеж между индивидите.

3.2. Управление на сърбежа

Има много работа, изследваща възможните възможности за лечение на сърбеж в условията на хронично чернодробно заболяване. Тези медицински лечения варират от жлъчни соли, рифампицин и антагонисти на андропиоидните рецептори до антихистамини. Освен това нефармакологично управление, като овлажнители на кожата, избягване на кожни дразнители и избягване на гореща среда също може да се окаже много полезно за намаляване на сърбежа.

Смоли от жлъчна сол като холестирамин обикновено са първата линия на лечение на сърбеж при холестатично заболяване. Няколко проучвания показват ефикасността на смолите на жлъчната сол при контрол на симптомите на сърбеж [10, 11]. Холестираминът е ефективно лекарство с минимални странични ефекти, които включват стомашно-чревни разстройства, неприятен вкус и рядко малабсорбция на мазнини. Урсодезоксихолевата киселина (UDCA) е една от жлъчните киселини, за която е доказано, че подобрява жълтеница, подобрява асцита и подобрява чернодробната функция при първична билиарна цироза [12], но има малка полза от сърбежа [13]. Той обаче е много ефективен при интрахепатална холестаза на бременността (ICP) [14] и следователно UDCA понастоящем е показан само при лечението на ICP в светлината на скорошно рандомизирано контролно проучване, което показа, че UDCA подобрява сърбежа и е безопасен за употреба по време на бременност [18]. По-нови изследвания изследват ядрените рецептори на фарнезоид X за поддържане на хомеостазата в синтеза на жлъчни киселини и агонистите на рецептора на фарсеноид X могат да се окажат предстояща възможност за лечение на PBC [19].

Рифампицин е друга ефективна възможност за лечение на холестатичен сърбеж, особено при пруритус, рефрактерен към терапия и при злокачествена холестаза [20, 21]. Неотдавнашен мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания подчерта безопасността на рифампицин при лечението на холестатичен сърбеж [22]. Все пак е необходимо редовно проследяване на кръвни тестове за пациенти на лечение с рифампицин поради риск от хепатотоксичност [16]. μ-Опиоидните рецепторни антагонисти като налоксон или налтрексон също се показват ефективни при лечението на холестатичен сърбеж [15, 24, 25]. Реакцията на отнемане на опиати обаче е една от честите нежелани реакции и следователно тази възможност за лечение трябва да се избягва при пациенти с проблеми с наркоманията [25]. Трябва също да се избягва при пациенти с остър хепатит и чернодробна недостатъчност. И накрая, в плацебо-контролирано проучване се оказа, че селективният инхибитор на обратното поемане на серотонин сертралин е по-ефективен от плацебо групата за контролиране на сърбежа [23].

Противно на установената доктрина, неотдавнашен преглед показа, че локалните антихистамини не са много ефективни при лечението на сърбеж [26]. Все още има нови нововъзникващи терапевтични възможности за лечение на сърбеж при пациенти, които остават неподатливи на гореспоменатото лечение. Въпреки че са необходими допълнителни доказателства за допълнително тестване на тяхната ефикасност. Албуминовата диализа с помощта на молекулярна адсорбентна рециркулационна система е един от тях. Мултицентричен анализ заключава, че диализата е била значително ефективна при лечение на сърбеж [27]. По същия начин се предлага плазмафереза ​​като вариант за лечение на първична билиарна цироза при бременна жена [28].

4. Дискусия

Въздействието на сърбежа върху качеството на живот на пациентите, страдащи от хронична чернодробна недостатъчност, често се подценява от лекарите. Въпреки че тежестта на сърбежа е различна при пациентите, това може да има значителни последици за психичното здраве и психологическото благосъстояние на пациента. Недостигът на клинична литература за сърбеж при чернодробни пациенти показва липсата на целенасочени изследвания по темата и от своя страна подчертава трудностите, пред които е изправен лекарят, когато се сблъсква с резистентни на лечение пациенти с пруритус.

Основната патофизиология е неясна и вероятно е резултат от редица взаимосвързани сложни пътища с многофакторна етиология [29]. Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL) е установила насоки за първоначална клинична оценка, изследване и лечение на сърбеж при холестатични чернодробни заболявания [30]. Подходът към управлението трябва да бъде поетапно, като се започне с изброените по-горе прости агенти и след това се ескалира до повече експериментални лечения в резистентни случаи. Подходящ подход би бил да се започне с UDCA и след това с холестирамин, последван от рифампицин и налтрексон и ако симптомите продължават, това може да бъде последвано от терапии като сертралин [31]. Експериментални терапии като UVA/B светлинна терапия или други експериментални лекарствени терапии могат да бъдат запазени за случаи, устойчиви на конвенционална терапия [32].

Следователно е ясно, че поради слабо разбраната патофизиология няма едно-единствено идеално лечение за всички пациенти с хронични чернодробни заболявания, страдащи от сърбеж. Въпреки че има няколко налични възможности за лечение, постигането на оптимален контрол на симптомите може да изисква процес на проба и грешка, за да се намери най-добрият режим за всеки пациент. Независимо от това, въпреки наличните лечения, малък брой страдащи може да не реагират на никоя терапия и тази група може да изисква чернодробна трансплантация, дори при липса на чернодробна недостатъчност, за лечение на техните симптоми [30, 33, 34].

Този преглед беше ограничен до публикувана литература на английски език и се ограничи до критериите за допустимост, описани в раздела за методите. Поради хетерогенността на резултатите, измерени в литературата и широката сфера на този преглед, количествен анализ не беше осъществим. Независимо от това са представени общите заключения от настоящата доказателствена база. Бъдещето на експерименталните изследвания в тази област ще се съсредоточи върху нови агенти при лечението на сърбеж; Въпреки това, основните изследвания за разбиране на основната етиология и сигнализиране на сърбеж са от първостепенно значение за фармакологичния напредък в тази област. Независимо от това, има също така ясна необходимост от целенасочена работа във фази III и IV проучвания, сравняващи клиничната ефективност на установени агенти и комбинации от тях при различни етиологии на чернодробно заболяване и различни подгрупи пациенти, за да се укрепи доказателствената база, върху която могат да се определят клинични насоки.

5. Заключение

Тежестта на сърбеж при пациенти с чернодробно заболяване продължава и въпреки че е често срещан симптом, може да бъде трудно да се управлява. Въпреки че има голям брой изследвания на етиологията и лечението на състоянието, сърбежът остава слабо разбран и много пациенти продължават да страдат. Това, което е известно, е представено в този преглед, но областта изисква непрекъснати основни научни изследвания, които да помогнат да се разширят познанията ни за етиологията на сърбежа и повече клинични изследвания за възможностите за лечение, за да се подобри качеството на живот на пациентите с хронични чернодробни заболявания.

Етично одобрение

За тази работа не се изискваше етично одобрение.

Конфликт на интереси

Авторите нямат конфликт на интереси.

Принос на авторите

Анджелин Бхалерао и Гърдийп С. Ману допринесоха еднакво.

Допълнителни материали

Допълнителна фигура 1: През януари 2014 г. беше проведено систематично търсене на сърбеж при хронично чернодробно заболяване, използвайки системи от бази данни PubMed/Medline и Embase, използващи термините MeSH „сърбеж“, „хронично чернодробно заболяване“, „холестатично чернодробно заболяване“ и „лечение. ” Процесът на избор на хартия е илюстриран на тази фигура. Избрани са всички проспективни и ретроспективни проучвания, при които са наети пациенти на всяка възраст и които са идентифицирали сърбеж чрез клинична оценка. Необходими са съответни проучвания, за да има надлъжно проследяване с продължителност най-малко 24 часа и да се докладва за патофизиологията, лечението или резултатите. Документите бяха ограничени само до пациенти с хронично чернодробно заболяване. За да се улови най-новата литература в тази област и да се гарантира, че нашият анализ се основава на съвременни набори от данни, периодът от време за търсене на литература е ограничен до последните 20 години (януари 1994 г. - януари 2014 г.). Резултатите от статии, фокусирани върху управлението, бяха ограничени до статии, фокусирани върху човешки теми и на английски език.

Препратки