Роли Куриране на данни, формален анализ, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

бременност

Affiliation Kings ’College London, Department of Women and Children’s Health, Hospital Thomas Thomas, London, United Kingdom

Роли Концептуализация, разследване, администриране на проекти, писане - преглед и редактиране

Отделение MRC звено Гамбия в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

Роли Куриране на данни, разследване, писане - преглед и редактиране

Отделение MRC звено Гамбия в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

Роли Куриране на данни, разследване, писане - преглед и редактиране

Отделение MRC звено Гамбия в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

Методология на ролите, писане - преглед и редактиране

Отделение MRC звено Гамбия в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

Концептуализация на роли, придобиване на финансиране, надзор, писане - преглед и редактиране

Отделение MRC звено Гамбия в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

Концептуализация на роли, Куриране на данни, Формален анализ, Придобиване на финансиране, Разследване, Методология, Администрация на проекти, Ресурси, Надзор, Писане - оригинален проект, Писане - преглед и редактиране

Affiliations Kings ’College London, Department of Women and Children's Health, Hospital St Thomas’, London, United Kingdom, MRC Unit The Gambia в Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина, Банджул, Гамбия

  • Сандра Г. Окала,
  • Момоду К. Дарбо,
  • Фату Сосе,
  • Bakary Sonko,
  • Тисбе Фей-Джоуф,
  • Андрю М. Прентис,
  • Софи Е. Мур

Фигури

Резюме

Заден план

Излагането на хранително-дефицитна среда по време на живота на плода и ранна детска възраст може неблагоприятно да промени онтогенезата на имунната система и да повлияе на способността на бебето да постигне оптимален имунен отговор на ваксинацията. Изследвахме ефектите от хранителните добавки при майките по време на бременност върху отговорите на антителата на бебетата към ваксината срещу дифтерия-тетанус-коклюш (DTP), включена в Разширената програма за имунизация (EPI).

Методи и констатации

Проучването за ранно хранене и имунно развитие (ENID) е рандомизирано, частично заслепено проучване, проведено между април 2010 г. и февруари 2015 г. в провинциалния регион Западен Кианг в Гамбия, регион с бедни ресурси, засегнат от хронично недохранване. Бременни жени (Таблица 1. Хранителен състав на разпределения дневен прием на добавки за бременност.

От шестмесечна възраст бебетата бяха допълнително рандомизирани да получават или неукрепена паста LNS, или същата формулировка, обогатена с MMN. За настоящия анализ обаче няма да се вземат под внимание оръжията за интервенция за кърмачета, тъй като включените резултати бяха оценени преди започването на добавките за кърмачета.

Рандомизация

Рандомизацията е извършена в осем блока, като се използва автоматизирана система, отразяваща осемте комбинации от пренатални и бебешки добавки. Антенаталните рамена на проучването бяха частично отворени, тъй като не беше възможно да се ослепят служителите по проекта или участниците в проучването за типа добавка (таблетка срещу LNS); всички следователи обаче бяха заслепени от разпределението на участниците.

Процедури

Жените бяха поканени за стандартен антенатален преглед в клиниката на Keneba при Съвета за медицински изследвания (MRC) при записване и след това отново на 20 и 30 гестационна седмица. При всяко от тези посещения, антропометрия на майката и ултразвукови мерки за фетална биометрия бяха взети от проучваща акушерка. Размерът на плода при посещението за записване е използван за оценка на GA. Всички измервания бяха извършени със стандартизирано и валидирано оборудване и стандартни оперативни процедури.

Лабораторни анализи

Утвърден многократен имуноанализ, базиран на технологията Luminex xMAP, беше използван за измерване на серум-специфични отговори на IgG антитела, насочени срещу трите компонента на DTP ваксината: коклюшен токсин (Ptx), дифтериен токсоид (Dtxd) и тетаничен токсин (Ttx) [20, 21]. Този анализ е избран, тъй като представя предимството на специфично измерване на Ptx, Dtxd и Ttx антитела в един анализ, като се използва малък обем на пробата (5 μL) и малки количества антиген в сравнение с други ELISA методи. Използвани са вътрешни референтни стандарти, калибрирани спрямо международните стандарти (вж. По-долу).

Ковариати

Датата на раждане на майката и възрастта са установени от системата за демографско наблюдение на Западен Кианг [17]. Паритетът на майката се изчислява като броя на предишните бременности, включително живородени и мъртвородени, като се използват данни от въпросник, проведен при записване. Записаните жени бяха попитани дали са посещавали арабско и/или английско училище и в продължение на колко години. Генерирана е двоична променлива (Да/Не) въз основа на това дали жените са ходили поне една година в арабско/или английско училище, тъй като посещаемостта на училище е била ниска, като 77,3% (549/710) от жените не са посещавали училище. Индексът на телесна маса на майката (ИТМ) се изчислява като тегло (kg)/височина (m) 2. Заболеваемостта на майките се изчислява като общия брой на епизодите на заболеваемост по време на бременност, разделен на броя седмици, включени в проучването. За продуктите на LNS (PE и PE + MMN) се генерира оценка за съответствие, базирана на количеството добавка, останала в бурканите (празни, полупразни и пълни), и за таблетките беше извършен брой таблетки, останали в бутилката ( MMN и FeFol). За всяка жена се генерира процент на съответствие, като броят на LNS бурканите или таблетките, консумирани от жената, на броя, който е получила и се умножи по 100.

Преждевременното раждане (PTB) се дефинира като GA при раждане Фиг. 1. Диаграма на потока на проучването.

Диаграма CONSORT, представяща потока от участници в процеса. Спонтанен аборт беше дефиниран, като се използва дефиницията на СЗО за преждевременната загуба на плода до 23 седмици от бременността. КОНСОРТ, Консолидирани стандарти за отчитане на изпитания; FeFol, желязо-фолиева киселина; MMN, множество микроелементи; PE, протеин-енергия.

Таблица 2 представя характеристиките на 710 майки-бебета по групи добавки. При записване средната възраст на майката е 30,3 (SD 6,8) години, средната GA е 13,7 (3,4) седмици и 18,9% от жените са с поднормено тегло (2). На жените са прилагани антенатални добавки средно за 26,5 (3,4) седмици. Всяка пета жена е получила официално образование (22,7%). Средното тегло при раждане е 3,01 (0,40) kg, като 8,9% от бебетата са с LBW (Таблица 2. Характеристики на участниците по група майки с добавки a .

След първата доза от ваксината (12 седмици), 55,5% от кърмачетата са показали защитни титри на антитела срещу дифтерия, увеличавайки се до 96,8% след 24 седмици (след три дози). За тетанус защитните нива са били 97,3% след първата доза, нараствайки до 99,6% след 24 седмици. И накрая, при коклюш, този процент се е увеличил между 50,1% и 88,2% между дозите. За всеки антиген не са открити значителни разлики в дела на отговорилите в групите на добавките на 12 или 24 седмици (таблица S3).

На Фигура 2 и Таблица 3 представяме коригираните средни концентрации на DTP антитела по групи добавки, заедно с размерите на ефекта за разликите между групите. На 12 седмици от кърмачетата средните антидифтерийни титри са били значително по-високи при бебета, родени от майки, получили MMN (0,16 IU/ml, 95% доверителен интервал [CI] 0,14–0,19) или PE + MMN (0,14 IU/ml, 0,12–0,16) по време на бременност в сравнение с FeFol (0,10 IU/ml, 0,09–0,12). Това съответства на средно (95% CI) увеличение на антидифтерийните концентрации от 42,4% (20,1–64,6) в групата MMN и с 29,4% (6,4–52,5) в групата PE + MMN, в сравнение с FeFol. Също така забелязахме, че средните (95% CI) антидифтерийни титри са били с 33,4% (11,5-55,3) по-високи в групата с MMN в сравнение с групата с PE. В сравнение с групата на FeFol е установено, че средните (95% CI) антитетанусни титри са по-високи с 9,0% (5,5–12,5), 7,8% (4,3–11,4) и 7,3% (4,0–10,7) в MMN, PE и PE + MMN групи, съответно. Средните (95% CI) типове на коклюш са били по-ниски в групата с PE (4,1 EU/ml, 3,8–4,4) в сравнение с FeFol (с 13,5%, 8,8–18,2), MMN (с 10,7%, 6,0–15,5), и PE + MMN (с 14,8%, 10,3–19,3) групи.

Концентрациите на антителата са логарифмирани и за отчитане средните стойности и 95% CI се трансформират обратно от логаритъмната скала и се изразяват в IU/mL за титри на дифтерия и тетанус на антитела и в EU/mL за титри на коклюш. В (A), (C) и (E) средствата са коригирани с майчини променливи: група добавки, съответствие с добавката, възраст, нива на Hb при 30 гестационна бременност, официално образование (да/не), заболеваемост и ИТМ; и с променливи за кърмачета: GA при раждането, пол, WLZ при първа ваксинация, нива на Hb на 12 седмици, заболеваемост, EBF (да/не), сезон на раждане (сух/дъждовен) и условия на Фурие за месеца на първата ваксинация. В (B), (D) и (F) средствата са коригирани със същите фактори, споменати по-горе, с промени за третата ваксинация на WLZ за новородени, нива на Hb на 24 седмици, заболеваемост и EBF (да/не) от раждането до 24 седмици. За сравнение между групите на добавките беше използван студентски t тест. ИТМ, индекс на телесна маса; CI, доверителен интервал; DTP, дифтерия-тетанус-коклюш; EBF, изключително кърмени; FeFol, желязо-фолиева киселина; GA, гестационна възраст; Hb, хемоглобин; MMN, множество микроелементи; PE, протеин-енергия; WLZ, тегло за дължина-z-резултат.

След това сравнихме средните концентрации на DTP антитела, измерени на 24 седмици от бебешката възраст между групите на добавките, с размерите на ефекта за всяко сравнение (Фигура 2; Таблица 3). Не са наблюдавани значителни разлики в средните антидифтерийни титри в групите. За разлика от тях средните антитетанусни титри са били по-високи в групата PE + MMN (3.75 IU/mL, 3.56–3.95) в сравнение с FeFol (с 3.4%, 0.19–6.5), MMN (с 4.0%, 0.96–7.0), и PE (с 4,4%, 1,1–7,7) групи. За коклюш средните титри на антителата са по-високи в групите PE (с 9,4%, 3,3–15,5) и PE + MMN (с 15,4%, 9,6–21,2), в сравнение с групата на FeFol (74,9 IU/ml, 67,8–82,8 ). Освен това средните типове на коклюш са били по-високи в групата с PE (93,0 EU/ml, 83,7–103,4) в сравнение с групата MMN (с 8,7%, 2,4–14,9) и по-високи в групата с PE + MMN (106,7 IU/ml, 97,4–117,0) в сравнение както с MMN (с 14,6%, 8,7–20,5), така и с PE (с 6,0%, 0,05–11,9) групи.

За да изследваме ефектите на добавките върху промените в концентрациите на антитела между 12 и 24 седмици, сравнихме съотношенията на коригираните средни стойности на 24 и 12 седмици в групите на добавките и изчислихме размерите на ефекта за всяко сравнение (Таблица 4, с некоригирани данни, представени в таблица S6). Увеличението на средните антидифтерийни титри не се различава значително между групите на добавките. Средните (95% CI) антитетанусни титри се увеличават повече в групата на FeFol (6,6 пъти, 6,1–7,1) в сравнение с MMN (5,1 пъти, 4,7–5,5), PE (5,2 пъти, 4,9–5,6), и PE + MMN групи (5,6-кратно, 5,2–6,1). Средният титър против коклюш се е увеличил 24 пъти (21,8 до 27,5) между 12 до 24 седмици в групата с PE, което е 20,4% (12,9-28), 27,7% (20,5-34,8) и 12,7% (5,9 –19,6) по-голямо увеличение в сравнение с FeFol, MMN и PE + MMN, съответно. Налице е също така по-високо увеличение на средните титри на анти-коклюш в групата PE + MMN в сравнение с FeFol (със 7,7%, 0,45–14,9) и MMN (с 14,9%, 8,1–21,8) групи. Като цяло отбелязваме, че имаше малко разлики между некоректираните и коригирани модели (таблица S4; таблица S5; таблица S6).

Дискусия

В несигурна хранителна среда, в селските райони на юг от Сахара, бебета, родени от жени, които са получавали хранителни добавки по време на бременност, съдържащи комбинация от MMN и PE, са имали значително по-добри отговори на рутинни ваксини, прилагани в ранна детска възраст, в сравнение със стандартните грижи (ежедневно FeFol ). Доколкото ни е известно, това е първото рандомизирано проучване, което изследва въздействието на обширен пакет хранителни добавки, дадени по време на бременност, върху отговорите на антителата към ваксинациите през първите 6 месеца от живота. Това потвърждава предишни констатации, показващи пряка роля на хранителния статус на майката и добавките върху имунното развитие и функция на бебето.

Освен това параметрите, присъщи на самата ваксина, могат да модулират ефектите от добавките за майката, но тъй като същият адювант и начин на приложение са били използвани в комбинираната DTP ваксина, разликите в размерите на ефекта вероятно са свързани с вариации в имуногенността. Известно е, че ваксината срещу тетаничен токсоид е по-силен имуноген от Dtxd и пълноклетъчен коклюш, особено сред имунокомпрометирани индивиди като недоносени деца [38]. Следователно, констатацията от това проучване предполага, че отговорите на бебетата към ваксини с лоша имуногенност - като наскоро въведената орална ротавирусна ваксина - могат да бъдат засилени чрез подобрен хранителен статус на майката.

Съобщаваме за значително по-висок дял на бебета със защитни титри на DTP антитела на възраст 24 седмици след повишаване на дозите на ваксината в сравнение с 12 седмици след първоначалната доза на ваксината. Това увеличение на титрите на антителата се очаква и е свързано със стратегията за първостепенно подсилване, която обикновено се използва за повишаване на ефикасността и имуногенността на ваксините и увеличаване на броя на отговорилите след първоначална имунизация и спад в специфичните лимфоцити на В и Т на паметта. Също така наблюдавахме по-големи размери на ефекта по отношение на първата ваксинация и по-голямо увеличение на титрите на антителата сред кърмачетата, с най-ниски отговори след първоначалната имунизация. Това предполага, че антенаталните добавки могат да имат по-голямо влияние върху отговорите на първоначалната доза на ваксината, но малко ефекти върху следващите дози, които са предназначени да позволят на всички бебета, включително тези с нисък отговор, да се възстановят и да достигнат защитни нива.

Основната сила на нашето проучване е използването на рандомизиран дизайн на проучването, използвайки цялостна хранителна хранителна добавка със стабилна оценка на отговорите на антителата към DTP, ваксина, която се прилага универсално в детска възраст като част от EPI, и използването на голям представител извадка популация. Титрите на DTP антитела са измерени на възраст 12 и 24 седмици, като се осигурява оценка на ефекта на добавките върху способността за създаване на имунни отговори след първоначална доза и след две повишаващи дози от ваксината. Подробната оценка на възможните модификатори на ефекта върху майката, бебето и околната среда даде възможност за надеждна оценка на медиираните от добавки ефекти.

Тъй като майчинският трансфер на антитела през плацентата или майчиното мляко може да промени имунния отговор на ваксинацията в кърмаческа възраст [39], ограниченията на това проучване включват липсата на каквито и да било мерки за нивата на антителата в майчиното мляко или нивата на предваксинационните антитела при кърмачета. Освен това, ние признаваме, че измерените титри на антитела при кърмачета до известна степен могат да бъдат отражение на концентрациите на майчините антитела в отговор на собствената им ваксинация преди или по време на бременност и, поне за тетанус, липсата на надеждни данни за майчинският ваксинационен статус отразява допълнително ограничение на настоящото проучване. Ние също така признаваме, че измерванията на антитела може да не са адекватен индикатор за по-дългосрочна имунна защита; Следователно бъдещите проучвания трябва да включват надлъжното наблюдение на заболеваемостта сред ваксинираните деца.

Ние също така отбелязваме, че съответствието на PE и PE + MMN на изпитването (и двете дадени под формата на LNS) е значително по-ниско, отколкото в FeFol и MMN рамената (и двете дадени като таблетки), и че това беше съчетано със значително по-голям спад на Hb при майката между включването и 30 гестационна бременност в групите с LNS (като се отбележи, че дневната доза желязо е стандартна при 60 mg през ръцете). На други места сме спекулирали, че това по-лошо съответствие с това висококачествено LNS може да отразява по-ниската приемливост на тези продукти в тази популация, отколкото последица от споделянето на добавката в общността [16]. Въпреки това отбелязваме, че това по-ниско съответствие и разликата в нивата на Hb между изследваните рамена не обяснява наблюдаваните резултати. И накрая, констатациите от това проучване са ограничени до популации с широко разпространен хранителен дефицит по време на бременност и с висок процент на инфекция при кърмачета и малки деца.

В заключение показахме, че даването на хранителни добавки, съдържащи комбинация от микроелементи и макроелементи, на хранително уязвими бременни жени в селските райони на Африка на юг от Сахара подобрява отговора на антителата към ваксинацията в ранна детска възраст. Наблюдаваните ефекти са най-силно изразени в отговор на първоначалната доза на всеки компонент на DTP ваксината, с по-малко изразен ефект след получаване на пълната схема. Въпреки че наблюдаваните размери на ефекта са скромни, дори малки подобрения в отговора на антителата могат да помогнат на бебето да премине праговете на незащитен до титри на защитни антитела. Освен това, тъй като титрите на антителата естествено намаляват с времето след първоначалния пик след ваксинацията, по-високите първоначални титри на антителата могат също да осигурят по-дълга защита и да подобрят ефективността на ваксината. По този начин, нашите открития имат потенциално клинично значение, което показва, че хранителното напълняване на бременни жени може да помогне за компенсиране на имунологичната уязвимост през критичния период на ранна детска възраст. Възможността ползите да бъдат по-големи за ваксините с по-ниска ефикасност при африканските популации заслужава по-нататъшно проучване.