Изследователска група за сърдечно-съдова епидемиология, Отдел по епидемиология, Германски институт за човешко хранене Потсдам-Ребрюке, Nuthetal, Германия

n-терминален

Отделение за епидемиология, Германски институт за човешко хранене Потсдам-Ребруке, Nuthetal, Германия

Асоциация Изследователска група по сърдечно-съдова епидемиология, Отдел по епидемиология, Германски институт за човешко хранене Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Германия

Отделение по вътрешни болести, Отдел по ендокринология, диабетология, нефрология, съдови заболявания и клинична химия, Университет в Тюбинген, Тюбинген, Германия

Институт по епидемиология и социална медицина, Отдел за клинична епидемиология, Университетска болница, Мюнстер, Германия

Отделение за клинична химия и патобиохимия, Университет Ото-фон-Герике Магдебург, Магдебург, Германия

Отделение за клинична химия и патобиохимия, Университет Ото-фон-Герике Магдебург, Магдебург, Германия

Отделение за епидемиология, Германски институт за човешко хранене Потсдам-Ребруке, Nuthetal, Германия

Група за изследователска дейност по сърдечно-съдова епидемиология, Катедра по епидемиология, Германски институт за човешко хранене Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Германия, Институт за социална медицина, епидемиология и икономика на здравето, Медицински център Charité University, Берлин, Германия

  • Жанин Уирт,
  • Брайън Буйсе,
  • Ромина ди Джузепе,
  • Андреас Фриче,
  • Ханс В. Хенсе,
  • Сабин Уестфал,
  • Беренд Изерман,
  • Хайнер Боинг,
  • Корнелия Вайкерт

Фигури

Резюме

Заден план

И двете високи концентрации на N-краен про-мозъчен натриуретичен пептид (NT-proBNP) и затлъстяването са свързани с по-висок риск от сърдечна недостатъчност. Въпреки това са съобщени обратни връзки между NT-proBNP и затлъстяването. Следователно беше изследвано дали връзката между NT-proBNP и риска от сърдечна недостатъчност се различава според състоянието на затлъстяването.

Методи

Проведено е проучване на случай-когорта в рамките на Европейското проспективно разследване на рака и храненето (EPIC) -Потдам, включващо произволна подкохорта (не-случаи = 1150, случаи = 13, средна възраст: 50,5 ± 9,0 години) и сърдечна недостатъчност случаи извън подкохортата (n = 197). Претеглената регресия на пропорционалните рискове на Cox е използвана за изследване на връзката между NT-proBNP и риска от сърдечна недостатъчност по време на средно проследяване от 8 години. Направени са стратифицирани анализи според състоянието на затлъстяването, дефинирано от индекса на телесна маса (2 срещу ≥30 kg/m 2).

Резултати

Като цяло NT-proBNP е свързан с по-висок риск от сърдечна недостатъчност след многовариационна корекция (коефициент на риск (HR) и 95% доверителен интервал (CI): 2,56 (1,49–4,41) за горната спрямо долната част на NT-proBNP, ptrend: 2) за оценка на общото затлъстяване (BMI≥30 kg/m 2). Обиколката на талията (WC) беше измерена по средата между долните ребра и гребена на илиачната кост и бедрата над задните части. Коремното затлъстяване се дефинира по два начина, като се използва WC (мъже: ≥102 cm, жени: ≥88 cm) и съотношение талия към тазобедрената става (WHR) (мъже:> 1, жени> 0.85) [24].

Превалентната хипертония се определя като систолично кръвно налягане ≥140 mmHg или диастолично кръвно налягане ≥90 mmHg или самоотчитане на диагноза или използване на антихипертензивно лекарство. Участниците са класифицирани като с преобладаваща коронарна болест на сърцето (ИБС), ако са имали или инфаркт на миокарда, или ангина пекторис преди набирането. Преобладаването на диабета на изходно ниво е оценено чрез използване на информация за самостоятелно докладвана медицинска диагноза, медикаменти и диетично поведение. Физическата активност се определя като средното време, прекарано във физически дейности през свободното време (часове/седмица) през лятото и зимата. Диетичните навици, включително консумацията на алкохол през предходната година, бяха оценени чрез валидиран въпросник за честота на самоприлагане на храна. Всички интервюта и физически прегледи бяха стандартизирани и проведени от обучен персонал [19].

Статистически анализ

Мъжете са имали по-ниски нива на NT-proBNP от жените; следователно се генерират специфични за пола тертили. Въз основа на възрастта и пола коригирани изходни характеристики бяха сравнени между NT-proBNP тертилите в рамките на подкохортата и между случаите и подкохортата, използвайки анализ на ковариацията.

Връзката между NT-proBNP и риска от СН се изследва чрез изчисляване на коефициентите на риск (HR) и 95% доверителни интервали (CI) в NT-proBNP тертилите, като се използва регресия на пропорционалните рискове на Cox, модифицирана от Prentice [25]. Възрастта е използвана като основна променлива на времето в процеса на преброяване с време за влизане, определено като възрастта на участниците при набиране и време на излизане като възраст в момента на HF диагностика или цензура.

Функцията за изходно ниво на опасност беше разрешена да варира според възрастта (едногодишно цяло число). Използвани са три модела за корекция, за да се вземат предвид априори избраните потенциални смутители: коригиран по пол (Модел 1), допълнително коригиран за образователна степен (без професионално обучение/професионално обучение (справка); технически колеж; университет), физическа активност (часове/седмица), статус на пушене (никога не пушач (справка); бивш пушач; пушач 0 – ≤12 g/ден (справка);> 12 – ≤24 g/ден;> 24 g/ден; жени: 0 g/ден;> 0 – ≤6 g/ден (справка);> 6 – ≤12 g/ден;> 12 g/ден), ИТМ и WC (непрекъснато (ако е приложимо)), преобладаващи заболявания (диабет, ИБС, хипертония (присъства/липсва) )) (Модел 2) и допълнително коригиран за hsCRP, креатинин, общ и HDL холестерол (квартили) (Модел 3).

Формата на асоциациите между риска NT-proBNP и HF беше определена с помощта на регресионен анализ на Cox с кубичен сплайн (Модел 3), адаптиран към дизайна на случая-кохорта с четири възела при фиксирани стойности: 22,2, 30, 100 и 300 pg/ml . Те отразяват около 15-ия, 25-ия, 75-ия и 95-ия процентил от разпределението на NT-proBNP в цялата кохорта на случаите и гарантират достатъчен дял от участниците във всички секции (включително маргинални). Освен това тези стойности гарантираха, че броят на участниците не се различава значително между възлите. Съответната средна стойност на NT-proBNP от 55 pg/ml беше използвана като референтна. Проведен е регресионен анализ на пропорционалните опасности на Кокс за непрекъснато нарастване на NT-proBNP, за да се демонстрира линейна крива на асоцииране в пряко сравнение с ограничените кубични сплайни.

Всички анализи бяха извършени като цяло и стратифицирани за общо затлъстяване (ИТМ 2). Бяха проведени няколко анализа на чувствителността, включително изключване на неопределени случаи на СН и диабетици, както и допълнителни корекции за глюкоза и HbA1c. В допълнение, стратифицираните анализи бяха повтарящи се взаимообмен BMI с параметри на коремно затлъстяване (WC и WHR).

Валидността на предположението за пропорционалните опасности беше изследвана в рамките на подкохортата чрез изчисляване на остатъците на Schoenfeld [26] за NT-proBNP и ги начертаване във времето. Не е наблюдавано нарушение. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на софтуерния пакет SAS, издание 9.2 (SAS Institute, Cary, NC) и p Таблица 1. Базови характеристики, коригирани въз основа на възрастта и пола на случаите на подкохортата и сърдечната недостатъчност в EPIC-Potsdam.

Сред участниците в подкохортата 16,8% са с общо затлъстяване (ИТМ> 30 kg/m 2). Базовите характеристики според тертилите на NT-proBNP при затлъстели (n = 195) и не-затлъстели (n = 968) членове на подкохорта са представени в Таблица 2. Както се очаква, участниците със затлъстяване са имали много по-висок процент на разпространени заболявания в сравнение с тези които не са били със затлъстяване. Както се вижда от таблица 2, по-специално делът на диабетиците е бил около 3 пъти по-висок при затлъстелите, отколкото при участниците, които не са със затлъстяване, което се равнява на дял от 10,9% затлъстели диабетици в първия тертил на NT-proBNP.

В таблица 3 HRs на HF според тертилите на NT-proBNP са показани като цяло и стратифицирани за статус на затлъстяване. Като цяло хората в третия тертил на NT-proBNP са имали 2 до 3 пъти по-висок риск от СН, в сравнение с участниците от първия тертил. Този резултат е независимо от прилагания аналитичен модел. При стратифицирани анализи обаче е установена ясна линейна тенденция сред участниците, които не са със затлъстяване, докато U-образна форма е разпознаваема при затлъстели индивиди. Тези открития отново бяха независими от различните мултивариативни корекции, приложени в трите аналитични модела. За разлика от това, използвайки първия тертил като референтна категория при затлъстели, съответните HR (95% CI) са: 0,30 (0,10–2,96) за втория и 1,14 (0,41–3,17) за третия тертил след многовариационна корекция.

Резултатите от регресията на Cox с ограничен кубичен сплайн подкрепят тези констатации (Фигура 1). HR се нанасят в сравнение на линейна (пунктирана линия) и нелинейна (плътна линия) връзка между NT-proBNP и риска от СН при участници, които не са със затлъстяване и затлъстяване. При затлъстелите асоциацията е приблизително линейна, докато при затлъстелите нелинейният модел отговаря на данните по-добре от линейния модел. Всъщност в линейния модел не се забелязва ефект, тъй като увеличаването на риска както с много ниски, така и с много високи стойности на NT-proBNP и ниския риск с междинни стойности на NT-proBNP се анулират взаимно.

Резултатите са илюстрирани за участници без затлъстяване (BMI 2) и затлъстяване (BMI≥30 kg/m 2). Плътните линии показват коефициентите на риск от сърдечна недостатъчност, получени чрез ограничена кубична сплайн регресия на Кокс с възли (маркирани с вертикални пунктирани линии), поставени при фиксирани стойности (∼15-ти, 25-ти, 75-и и 95-и процентил от разпределението на NT-proBNP в целия дело-кохорта). Референтната стойност беше определена на ~ 50-ти персентил = 55 pg/ml NT-proBNP. Прекъснатите линии показват коефициентите на риск от сърдечна недостатъчност, както се наблюдава от регресионния анализ на Кокс за непрекъснато нарастване на NT-proBNP. Кривите на съотношенията на риска се коригират за възраст, пол, образователна степен, физическа активност, статус на тютюнопушене, консумация на алкохол, WC, преобладаващи заболявания (диабет, ИБС, хипертония) и биомаркери (hsCRP, креатинин, общ холестерол и HDL холестерол).

Връзката между NT-proBNP и риска от СН се променя и от коремно затлъстяване, както е дефинирано от WC или WHR (Таблици S1, S2, S3, S4). Докато резултатите от анализи върху WC (Таблица S3) са сравними с тези на ИТМ, U-образната връзка между NT-proBNP и риска от СН е по-слабо изразена при затлъстяване, дефинирано от WHR. По-специално, по-високият HF риск, първоначално наблюдаван при тези с ниски нива на NT-proBNP, стана по-слаб (Таблица S4).

Сред участниците със затлъстяване, както изключването на диабетици (n = 44), така и на неопределени случаи на СН (n = 20) дори засилиха U-образната асоциация, въпреки че понижиха точността на оценката (HRs (95% CI) за затлъстелите) участници след изключване на диабетици: tertile 1: 6.81 (2.21–21.03), tertile 2: справка, tertile 3: 7.28 (2.69–19.68) и след изключване на неопределени случаи: tertile 1: 3.42 (0.85–13.84), tertile 2: справка, tertile 3: 4.16 (1.44–12.02)). Също така по-нататъшната корекция за глюкоза и HbA1c не е променила съществено оценките на риска както при затлъстели, така и при затлъстели.

Дискусия

В това проспективно проучване NT-proBNP е положително свързан с риска от СН. При стратифицирани анализи обаче се наблюдават разлики между участниците, които не са със затлъстяване и затлъстяване. При затлъстелите, рискът от СН се повишава монотонно с по-висока концентрация на NT-proBNP. За разлика от това, при затлъстяване се наблюдава U-образна връзка между NT-proBNP и риска от СН. Като се вземе предвид формата на връзката, може да се докаже, че тези с ниска и висока концентрация на NT-proBNP са изложени на по-висок риск от СН.

Някои ограничения заслужават разглеждане: Първо, проучването е ограничено от относително малкия брой затлъстели участници и следователно ниският брой случаи в стратифицирания анализ. Следователно рискът от случайни находки беше увеличен и авторите се въздържаха от няколко по-подробни анализа. Второ, не може да се изключи рискът от остатъчно и неизмерно объркване. Потенциалът за объркване може да бъде по-висок при затлъстяване в сравнение с не затлъстяване, демонстриран от по-големи разлики в изходните характеристики и следователно в оценките на риска преди и след многовариационна корекция. Въпреки много изчерпателното разглеждане на възможни объркващи фактори, фактори като инсулинова резистентност не могат да бъдат отчетени в настоящото разследване. Въпреки това, в допълнение към корекцията за диабет, по-нататъшната корекция за глюкоза и HbA1c не променя U-образната асоциация, наблюдавана при затлъстели участници и, напротив, изключването на диабетици дори засили това откритие. Въпреки това може да има значителна разлика между нарушена глюкоза на гладно и нарушен глюкозен толеранс в началото на сърдечна недостатъчност, която не може да бъде отчетена [35].

Силните страни на настоящото проучване включват неговия перспективен дизайн и широкия набор от разглеждани ковариати и променливи на експозиция, включително мерки за общо и коремно затлъстяване. Освен това бяха извършени анализи, използвайки NT-proBNP, а не BNP, което може да бъде от полза: NT-proBNP е биологично инертна молекула, за която се съобщава, че е много стабилна, предполагайки по-ниска степен на разграждане след години на съхранение. И накрая, оценката на случая беше извършена внимателно и беше разграничена между категорични, вероятни и възможни случаи съгласно критериите на ESC. Изключването на вероятните и възможни случаи от анализа дори засили наблюдаваните асоциации.

Заключения

Констатациите от настоящите анализи показват, че независимо от състоянието на затлъстяване, високите циркулиращи концентрации на NT-proBNP са били положително свързани с инцидент HF. Тези констатации са от голямо значение, тъй като потвърждават клиничната осъществимост на NT-proBNP при затлъстели индивиди, които все още представляват решаваща рискова група, където чувствителността и специфичността на традиционните устройства могат да бъдат ограничени [13]. Настоящият анализ обаче предполага, че хората със затлъстяване и нисък плазмен NT-proBNP също са изложени на по-висок риск от СН. Необходими са допълнителни проучвания в подкрепа на тези констатации.

подкрепяща информация

Фигура S1.

Блок-схема на броя и причините за изключените участници в дизайна на случая-кохорта. * включително 13 случая на сърдечна недостатъчност (СН)

Таблица S1.

Въз основа на възрастта и пола изходни характеристики на подкохортата (n = 1,163), според тертилите на NT-proBNP, стратифицирани по статус на затлъстяване, определен от обиколката на талията (WC).

Таблица S2.

Коригирани възрастово и полово изходни характеристики на подкохортата (n = 1,163), според тертилите на NT-proBNP, стратифицирани по статус на затлъстяване, дефиниран от съотношението талия към тазобедрената става (WHR).

Таблица S3.

Асоциация между NT-proBNP и риска от инцидентна сърдечна недостатъчност, стратифицирана по статус на затлъстяване, определен от обиколката на талията (WC).

Таблица S4.

Асоциация между NT-proBNP и риска от инцидентна сърдечна недостатъчност, стратифицирана по статус на затлъстяване, дефиниран от съотношението талия към тазобедрената става (WHR).

Благодарности

Авторите биха искали да благодарят на всички участници в проучването за сътрудничеството, Волфганг Флайшхауер за установяване на случая, Елен Колсдорф за управление на данни и Волфганг Бернигау за статистическа и графична подкрепа.

Принос на автора

Замислил и проектирал експериментите: CW HB. Изпълнява експериментите: JW RdG. Анализира данните: JW RdG. Реактиви/материали/инструменти за анализ, допринесени: AF HWH SW BI HB CW. Написа хартията: JW. Надзор на проекта: BB CW. Тълкуване и критична ревизия на ръкописа: JW BB RdG AF HWH SW BI HB CW.