Ша Ли

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Хор Юе Тан

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Нинг Уанг

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Минг Хонг

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Лей Ли

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Фен Чунг

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Ибин Фън

Училище по китайска медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Pokfulam, Хонг Конг

Резюме

Мечешката жлъчка е добре позната китайска медицина от хилядолетия. Поради защитата на застрашените видове, концепцията за заместителите на мечи жлъчка беше предложена преди десетилетия. Въз основа на техния химичен състав и фармакологични действия изкуствената мечи жлъчка, жлъчката от други животни, синтетичните съединения и лечебните растения могат да бъдат перспективните кандидати за заместване на мечи жлъчка за подобна терапевтична цел. Натрупващите се научни доказателства показват, че тези потенциални заместители на мечи жлъчка са показали същите терапевтични ефекти като мечешката жлъчка. Спирането на употребата на мечи жлъчка обаче е предизвикателна задача. В този преглед обстойно търсихме PubMed и CNKI за литератури, фокусирайки се върху сравнителни изследвания между мечешка жлъчка и нейните заместители за лечение на чернодробни заболявания. Неотдавнашният напредък в изследванията на потенциалните заместители на мечи жлъчка през последното десетилетие е обобщен и стратегията за използването на заместители на мечи жлъчка се обсъжда внимателно.

1. Въведение

2. Напредък на последните изследвания в мечешките жлъчки

2.1. Състав на мечешка жлъчка

жлъчки

Химичната структура на жлъчните киселини в мечи жлъчка.

Съставът на мечи жлъчка обаче не е постоянен; вместо това се променя от различни фактори, като съществуващ стил, видове, физическо състояние и сезон. Съобщава се преди десетилетия, че е забелязано забележително намаляване на TCA и драстично увеличение на TUDCA и TCDCA в жлъчката, която произхожда от отглеждани мечки [19]. По отношение на разликите между видовете беше установено, че съдържанието на TCA в северноамериканските и полярните мечки е по-високо от това в азиатските мечки [21]. Наблюдава се и сезонната промяна на състава в мечи жлъчка. В едно проучване, съдържанието на състава на жлъчния мехур от 8 активни и 14 спящи черни мечки се анализира чрез HPLC. Делът на TUDCA към сумата на TUDCA, TCDCA и TCA е намален и са увеличени концентрациите на холестерол, фосфолипиди и метали, включително калций, магнезий, цинк и мед. Резултатите показват, че поразителното намаляване на метаболитната активност в чревната флора е вид адаптация към метаболитната стабилност на спящата мечка [20–22]. На практика варирането на състава на жлъчните мечки е решаващо и заслужава да се отбележи, което е от голямо значение за идентифициране на качеството на жлъчката.

Освен това наскоро бяха открити и изолирани някои нови съединения в мечки. Две нови жлъчни киселини, тауроселохолова киселина и тауроансохолова киселина, и нова естествена жлъчна киселина, цигнохолова киселина, бяха изолирани от мечешки жлъчен прах [23, 24]. В мечи жлъчка са идентифицирани и няколко флавонови съединения, включително 4 ', 7-дихидроксиизофлавон, 4', 7-дихидрокси-6-метоксиизофлавон, 4 ', 6,7-трихидроксиизофлавон и 4'-метокси-7-хидроксиизофлавон [22] . Идентифицирането и изолирането на нови съединения може да осигури научна основа за по-нататъшно изследване на техните фармакологични действия и механизми.

2.2. Фармакологични ефекти и приложение в клиниката

3. Мечешка жлъчка при чернодробни заболявания

Тъй като жлъчката се произвежда предимно от хепатоцитите за смилане на мазнини, тя играе важна физиологична и патофизиологична роля в организма. Липсата или разстройството на жлъчката, особено за жлъчните киселини и жлъчните соли, причинява проблеми с храносмилането и свързаните с това хепатобилиарни заболявания. Смята се, че екзогенното приложение на животински жлези за доставяне на жлъчни състави може да смекчи тези заболявания. Клинично мечи жлъчка се използва широко не само за хепатобилиарни заболявания, но и за други чернодробни заболявания, като вирусен хепатит, фиброза или рак на черния дроб [12–14, 16, 31–36]. В традиционната клинична практика мечешката жлъчка се използва за лечение на изобилие от чернодробен огън и зачервяване на очите поради топлина на черния дроб. Въпреки че наистина показва положителен терапевтичен ефект до известна степен, механизмите относно това как действа, все още не са напълно разработени. Обикновено хората приписват хепатопротективните ефекти на мечешката жлъчка на нейното повишаване на имунитета и способностите за регулиране на микросредата [7, 11, 12].

В допълнение към горните чернодробни заболявания, ефектът на мечешката жлъчка върху рака на черния дроб е широко изследван в различни модели. Доказано е, че мечи жлъчен прах може да инхибира растежа на HepG2 хепатоцелуларни ракови клетки по зависим от дозата начин чрез активиране на каспаза-9 и каспаза-3 и по този начин води до клетъчна апоптоза [37]. В модел на ксенографт на хепатоцелуларен карцином на голи мишки беше установено, че мечешката жлъчка може да индуцира апоптозата на раковите клетки и да инхибира тяхната пролиферация чрез повишаване на експресията на Bax и инхибиране на протеиновата експресия на Bcl-2, PCNA, p-STAT3, CDK4, и циклин D1 [38]. По отношение на рак на черния дроб, индуциран от диетилнитрозамин, мечи жлъчка може да предотврати развитието на хепатокарцином при модели на плъхове, което може да бъде свързано с инактивирането му на чернодробни звездни клетки и по този начин да облекчи фиброзата и цирозата [39]. Освен това комбинираното лечение на мечешки жлъчен прах и циклофосфамид показва защитен ефект върху метастази в черния дроб на колоректалния рак чрез повишаване на имунитета и регулиране на микросредата на тумора, по-специално чрез намаляване на възпалителната клетъчна инфилтрация [40].

4. Заместник на Bear Bile

Всъщност концепцията за заместител на мечешката жлъчка се повдига от десетилетия, откакто хората осъзнават мизерното положение на мечешката жлъчка. Търсенето на заместител на мечи жлъчка означава намиране на вид материал, който не произхожда от застрашени видове и притежава подобни терапевтични ефекти като тези на мечи жлъчка, за да замени клиничната употреба на мечи жлъчка [15]. Основен принцип за заместител на мечи жлъчка са сходните химически или фармакологични профили. В това отношение се разглеждат четири вида заместители на мечи жлъчка: (1) изкуствена мечи жлъчка, (2) синтетични съединения, (3) други животински били и (4) лечебни растения [4, 11, 12]. В допълнение към гледната точка на китайската медицина трябва да се извършват съвременни систематични изследвания, за да се предоставят научни доказателства за алтернатива на мечи жлъчка.

4.1. Изкуствена жлъчна мечка

Въпреки че изкуствената мечи жлъчка показва силна конкурентоспособност и потенциал като заместител на мечи жлъчка, пълното заместване на естествената и дренажната мечи жлъчка с изкуствена мечи жлъчка е дълъг път. Въпреки предизвикателството напред, успешното прилагане на някои заместители на традиционните скъпи лекарства за китайска медицина, като изкуствена тигрова кост, използвана за заместване на тигровата кост, все още води до ентусиазъм за възможността за заместване на мечи жлъчка с изкуствена мечи жлъчка.

4.2. Синтетични съединения

Сред химичните компоненти в мечи жлъчка, жлъчните киселини се разглеждат като основни ефективни компоненти; сред жлъчните киселини UDCA и TUDCA привличат най-много внимание. В интерес на истината, UDCA, която е кръстена от коренната дума за мечка, urso, е открита за първи път в мечи жлъчка през 1900-те години. Трябва да се отбележи, че при хората UDCA е втора жлъчна киселина, която е метаболитът на първичната жлъчна киселина от чревната микробиота; докато при мечките той се получава директно от холестерол от хепатоцитите и след това се конюгира с таурин, за да образува TUDCA. Теоретично се смята, че UDCA съществува в мечи жлъчка с относително ниско съдържание; няколко проучвания, които имат за цел да определят състава на мечешката жлъчка, разкриват, че UDCA не е била открита чрез съвременна хроматографска техника [19, 45], което може да се дължи на границата на откриване или статуса на мечка. Това противоречие е от голямо значение и си струва да се отбележи, защото UDCA показва забележително фармакологично действие и традиционно се счита за основния биоактивен компонент на мечешката жлъчка.

TUDCA, специфичната жлъчна киселина в мечи жлъчка, също е хидрофилна жлъчна киселина, която се синтезира по конюгационния път на UDCA, която действа като секретор на жлъчката и имуномодулатори [65, 66]. В допълнение към холестатичните чернодробни заболявания, TUDCA показва хепатопротективни ефекти по време на продължително хранене с етанол и увреждане на исхемия-реперфузия [67, 68]. Той може да предотврати апоптоза в чернодробни и нехепатални клетки, индуцирани от различни фактори, като хидрофобни жлъчни киселини, Fas лиганд, трансформиращ растежен фактор β1 и алкохол [68, 69]. Включените механизми включват подобряване на митохондриалната функция и целостта и взаимодействията с NFκB пътищата [69]. Синтезираният TUDCA, който е произведен и използван като лекарство и добавка, най-малкото, частично представлява ефективния компонент на фармакологичното действие на мечи жлъчка. Следователно TUDCA може да замени използването на мечи жлъчка в много контексти.

Както бе споменато по-горе, натрупването на научни доказателства демонстрира, че тези жлъчни киселини са подходящи да заместят употребата на мечи жлъчка в медицината, особено по отношение на хронично чернодробно заболяване. Всъщност успешната синтетична техника на тези базирани на DCA киселини не само отговаря на количеството, но и осигурява по-стабилно качество на лекарствата. Към днешна дата по-голямата част от продуктите от мечешка жлъчка се произвеждат от били, извлечени от живи мечки, които винаги се заразяват от отворената рана [4]. Замяната на синтетични съединения на жлъчните киселини може ефективно да разреши тези недостатъци на мечешката жлъчка, включително нестабилен състав и лош контрол на качеството. Въпреки това може да се изрази безпокойство, че едно съединение не може да има интегративни ефекти, което се преследва и подчертава в китайската медицина. Комбинацията от няколко активни компонента може да се обмисли в бъдеще.

4.3. Били от други животни

В TCM се смята, че лекарствата със сходна ефикасност и вкус обикновено имат известно сходство на фармакологичните свойства, което дава намек, че те могат да се използват алтернативно [4, 72]. Например, биволски рог клинично често се използва вместо рог на носорог, като по този начин се решава противоречието между застрашената защита от носорог и употребата на лекарства. В същото отношение други животински били имат изключително голям потенциал да бъдат заместители на мечи жлъчка. Проведени са обширни проучвания, за да се изследват разликите и приликите между мечи жлъчка и други животински животни по отношение на състава и фармакологичните действия.

Проведени са множество проучвания за сравняване на съставите от жлъци, получени от други животни с мечешка жлъчка; особено внимание беше обърнато на жлъчната киселина поради нейната жизненоважна роля във фармакологичните дейности. Съставът на жлъчните киселини на няколко животни, включително змия, прасе, говеда, пиле и заек, беше предварително проучен, за да се сравнят с мечките [19, 73]. Забележително е, че се наблюдават вариантите на химичния състав на животинската жлъчка. Свинската жлъчка съдържа много UDCA, чиято тауринова конюгирана форма е TUDCA. Змийската жлъчна киселина се състои предимно от TCA, а заешката жлъчка съдържа голяма част от гликодеоксихолевата киселина (GDCA), докато жлъчната киселина на говедата се състои главно от DCA, CDCA и TCDCA, поредица от химикали, базирани на DCA. Наличието на различни първични жлъчни соли, които се превръщат в жлъчни киселини в киселинни условия в обикновени животински жлези, регистрирани в традиционната китайска медицина, е изброено в Таблица 1 [6, 19, 72–75]. Както се вижда от таблица 1, много други животински били съдържат TC, TDC и TCDC, както мечи жлъчка. TUDC, като специфично съединение в мечи жлъчка, присъства и в миши жлъчка, което си струва да бъде допълнително проучено [73].

маса 1

Наличието на различни жлъчни соли в някои животински жлези [72–75].

Соли на AnimalBile
Мечка TUDC, TC, TDC, TCDC
КучеTC, TCDC, TDC
ГоведаTC, TDC, TCDC, TLC, GC, GDC, GCDC, GLC, AC
ПрасеTC, TDC, TCDC, THC, THDC, GC, GDC, GCDC, GHC, GHDC, GHOC
ЗмияTPC, TC, TDC
ЗаекGDC, TC, TDC, TCDC
ПилеTC, TCDC, TAC
РибаTCDC, TC, TDC, AC
ГъскаTCDC, TPHC, TBC
ПатицаTCDC, TPHC, TBC
МишкаTC, TDC, TCDC, T-β-MC, T-ω-MC, TUDC

TUDC: тауроурсодезоксихолат; TC: таурохолат; TDC: тауродеоксихолат; TCDC: таурохенодезоксихолат; TLC: тауролитохолат; GC: гликохолат; GDC: гликодезоксихолат; GCDC: гликохенодезоксихолат; GLC: гликолитохолат; AC: алохолат; THC: таурохиохолат; THDC: таурохиодезоксихолат; GHC: гликохиохолат; GHDC: гликохиодезоксихолат; GHOC: глико-3α-хидрокси-6-оксо-5β-холат; TPC: тауропитохолат; ОДУ: тауроалохолат; TBC: тауробитохолат; TPHC: таурофокахолат; T-β-MC: тауро-β-мурихолат; T-ω-MC: тауро-ω-мурихолат.

Тъй като функцията и химичният състав на много други били имат определено сходство с мечешката жлъчка, жлъчните киселини, получени от други животни, предоставят голяма перспектива за развитието на заместители на мечи жлъчка. Със сигурност не е приемливо да прехвърляш нещастната съдба от мечка на други животни. Всъщност заместителят на мечи жлъчка от други животни остава спорен по отношение на хуманното отношение към животните и правата на животните. В Китай за повечето животни като свине, говеда и патици техните вътрешни органи, включително жлъчните мехури, ще бъдат изоставени след клането [6]. В този случай използването на били от добитък като алтернативи на мечи жлъчка не само защитава застрашените видове и предотвратява решаващо извличане, но също така избягва загубата на ресурси.

4.4. Традиционни лечебни растения

5. Предизвикателство напред и стратегия

5.1. Научно изследване

5.2. Правителство и политика

5.3. Обществени, медийни и други организации

6. Заключение

В заключение, разработването на заместител на мечи жлъчка зависи от сътрудничеството и усилията в много аспекти. Използването на заместители е много разумен въпрос, който се нуждае от убедителни данни от изследвания, строг преглед и качествен контрол. Въпреки че все повече научни доказателства демонстрират, че изкуствената мечи жлъчка, няколко вида животински жлези, синтетични съединения и лечебни растения имат потенциала да заместват мечи жлъчка, ще отнеме много време, за да спре използването на мечи жлъчка с много борби и предизвикателства. Като цяло научните сравнителни изследвания, политическата подкрепа и популяризирането на заместителите са рационална и незаменима стратегия за постепенно осъществяване на заместването в бъдеще.

Благодарности

Това изследване беше частично подкрепено от изследователския съвет на университета в Хонг Конг (кодове на проекти 104002889 и 104003422), дарението от Уонг (код на проекта 200006276), Фонд за образование и изследвания в китайско-западната медицина Pong Ding Yueng (код на проекта 20005274) и схема за предоставяне на безвъзмездна помощ за UGC (4-та фаза, код на проекта 20740314).

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

Ша Ли допринесе за изготвянето на хартията. Всички автори преразгледаха и коментираха статията и я обсъдиха. Yibin Feng замисля, проектира, преработва и финализира статията. Всички автори одобриха окончателния доклад.