Отделение по детска гастротерология и хепатология, Клинична болница № 1, Забже, Полша

връзка

Кореспонденция

Agata Chobot, Клинична болница Nr 1, 3-go Maja 13‐15, 41‐800 Zabrze, Полша.

Отделение по детска гастротерология и хепатология, Клинична болница № 1, Забже, Полша

Катедра по педиатрия, Център за детско здраве в Горна Силезия на Йоан Павел II, Катовице, Полша

Катедра по детска диабетология, Медицински факултет в Катовице, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша

Отделение по детска гастротерология и хепатология, Клинична болница № 1, Забже, Полша

Кореспонденция

Agata Chobot, Клинична болница Nr 1, 3-go Maja 13‐15, 41‐800 Zabrze, Полша.

Отделение по детска гастротерология и хепатология, Клинична болница № 1, Забже, Полша

Катедра по педиатрия, Център за детско здраве в Горна Силезия на Йоан Павел II, Катовице, Полша

Катедра по детска диабетология, Медицински факултет в Катовице, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша

Обобщение

Диабетът (DM), както и затлъстяването, поради нарастващата им честота, бяха признати за епидемия от Световната здравна организация. Затлъстяването участва не само в етиопатогенезата на най-често срещания в световен мащаб тип СД - диабет тип 2, но и в развитието на неговите усложнения. Нарастват и научните доказателства относно ролята на затлъстяването и наднорменото тегло при диабет тип 1. Повишаването на теглото може да се разглежда като усложнение на лечението с инсулин, но също така разкрива значително патофизиологично въздействие върху различни етапи на заболяването. Друг много важен аспект, свързан с DM, както и затлъстяването, е микробиомът, който е силно променлив. Функцията на чревната микрофлора, нейното взаимодействие с целия организъм и нейната роля за развитието на затлъстяване и диабет тип 1, както и диабет тип 2 все още не са напълно изяснени и предмет на текущи изследвания. Настоящият преглед представя обобщение на наскоро публикувани резултати относно връзката на затлъстяването/наднорменото тегло и СД, както и техните връзки с микробиома.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Диабетът (DM), както и затлъстяването, поради нарастващата им честота, бяха признати за епидемия от Световната здравна организация. Затлъстяването е важен фактор на околната среда, участващ не само в етиопатогенезата на най-разпространения в световен мащаб тип СД - диабет тип 2 (T2D), но и в развитието на неговите усложнения. Нарастващите научни доказателства посочват също ролята на затлъстяването и наднорменото тегло при диабет тип 1 (T1D). От една страна, наддаването на тегло може да се разглежда като усложнение на лечението с инсулин, но от друга, то разкрива значително патофизиологично въздействие върху различни етапи на заболяването.

Друг много важен аспект, свързан с DM, както и затлъстяването, е микробиомът, който е силно променлив в зависимост, наред с други, от факторите на околната среда. Функцията на чревната микрофлора, нейното взаимодействие с целия организъм и нейната роля за развитието на затлъстяване и T1D, както и T2D все още не са напълно изяснени и са обект на текущи изследвания.

Настоящият преглед представя обобщение на актуалните знания, както и наскоро публикувани резултати относно връзката на наднорменото тегло и СД, както и техните връзки с микробиома.

2 НАДЪРЖАВАНЕ НА ТЕГЛО И ЗАТЪЛВАНЕ В T2D

Наднорменото тегло и затлъстяването са много силно свързани с T2D. Затлъстяването е най-важният виновник за инсулиновата резистентност, което се появява в началото на заболяването и се компенсира предимно от хиперинсулинемия. 1-4 Инсулиновата резистентност е по-често при затлъстели деца с високо тегло, ръст и обиколка на талията. 5 Появата на затлъстяване е, наред с другото, свързана с ранното възстановяване на затлъстяването на възраст от 3 години, което е доказано, че води до повишен индекс на телесна маса (ИТМ) в юношеска възраст. 2 Затлъстяването, съчетано с дефицит на инсулин, води до развитието на T2D. 2, 4

От самото начало нарастващото съотношение на ново начало на изследователите на T2D е свързано със затлъстяването, периферната инсулинова резистентност, етническите малцинствени групи и фамилната анамнеза за T2D. 6 Проучването STEPS на Световната здравна организация от 2002 г. показва 21,5% разпространение на T2D и 54,8% затлъстяване. Същото проучване, проведено през 2013 г., разкри 45,8% разпространение на T2D. 6 През 2030 г. се смята, че 552 милиона души в света могат да страдат от T2D. 7

Началото на T2D се случва най-вече в зряла възраст. Сред децата и младите хора T2D се развива най-често през второто десетилетие от живота и в средата до късния пубертет. 1-3 По време на пубертета, хормоналната секреция се увеличава и причинява физиологична инсулинова резистентност. 8

В метаанализ от САЩ и Европа, сравняващ затлъстелите хора и тези с нормално тегло, мъжете със затлъстяване са имали 7 пъти по-висок риск, а затлъстелите жени са имали 12 пъти по-голям шанс да развият T2D. 9 Значително надлъжно проучване от Обединеното кралство изследва 369 362 участници на възраст между 2 и 15 години. 10 Пациентите, които са имали T2D, са били предимно със затлъстяване (47,1%) в сравнение с лица с нормален ИТМ (4,33%). 10 Честотата на T2D сред хората с наднормено тегло и затлъстяване се е увеличила от 6,4 души на 100 000 през 1994-1998 г. до 33,2 през 2009-2013 г. 10

Същите наблюдения идват и от други страни: В Европа 50,9% до 98,6% от хората с T2D са с наднормено тегло, а в Азия - 56,1% до 69,2%. При американските индианци и местните възрастни в Аляска процентът на затлъстяване сред пациентите с Т2D се е увеличил с 58% между 1976 и 2004 г. 7 В проучване, проведено в Ирак през 2007 г., е доказано, че сред всички антропометрични променливи, обиколката на талията е най-чувствителният предиктор за T2D. 5

Други проучвания показват, че разпределението на мастната тъкан е решаващият фактор за развитието на инсулинова резистентност, независимо от етапа на затлъстяване. 3, 11 Авторите сравняват затлъстелите юноши със сходна честота на затлъстяване, а тези с нарушен глюкозен толеранс (IGT) са по-устойчиви на инсулин, отколкото юноши с нормален глюкозен толеранс. Освен това тези с IGT са имали повишено вътремиоцелуларно съдържание на липиди и разширено висцерално и намалено отлагане на подкожна мазнина. 3 Ebe D'Adamo и съавтори установяват, че децата с висок дял на висцерална мазнина и ограничена коремна подкожна мазнина са по-устойчиви на инсулин и имат по-висока плазмена глюкоза през втория час от теста за глюкозен толеранс. 1, 3 Забелязано е също, че ектопичното отлагане на мазнини в черния дроб на пациенти със затлъстяване е много важен маркер за инсулинова резистентност и дерегулация на глюкозата. 3

2.1 Рискови фактори за околната среда на T2D

Други рискови фактори, въпреки затлъстяването, за развитие на T2D са признаци на инсулинова резистентност - acanthosis nigricans, преждевременен пубертет, хипертония, дислипидемия, синдром на поликистозните яйчници 1, 8 - и етнически групи като афроамериканци, испанци, азиатци/тихоокеанци, японци, и Близкия изток. 1, 4 Проучването ТЪРСЕНЕ (T2D при педиатрична популация) разкрива по-висок процент на T2D при най-големите деца (15-19 години): 49,9 на 100 000 души за индианците, 22,7 за азиатските/тихоокеанските острови, 19,4 за афроамериканците, 17 за латиноамериканците и 5.6 за неиспаноамериканците. 3

Друг важен рисков фактор е фамилната анамнеза. В проучване, проведено от Elham Al Almiri и съавтори, повече от половината пациенти с преддиабет и всички с T2D са имали роднини от първа степен с T2D. 11 участници в преддиабет (20%) и диабет (70%) също са повишили нивата на триглицеридите. 11.

Неотдавнашно проучване, проведено в Абу Даби сред 216 пациенти със затлъстяване (90%) или с наднормено тегло (7%), подчерта, че по-големите деца с по-висок ръст за възраст, тегло за възраст и обиколка на талията за възраст имат по-висок инсулин съпротива. 5 В тази група вече 7% са имали диабет, 8,2% са имали IGT и 18,1% са били изследвани с нарушена глюкоза на гладно. 5

2.2 Затлъстяване и T2D усложнения

Диабетът може да доведе до много тежки усложнения, наред с други: сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), нефропатия, ретинопатия и микроангиопатия, водещи в пример до накуцващи ампутации. 1 Такива усложнения като ССЗ, апнея и обструктивен сън изглежда са особено свързани със затлъстяването и диабета. 9 Натрупването на повече тегло при T2D увеличава риска от кардиометаболитни усложнения, които са основната причина за заболеваемост при T2D. 9

Проучването за глобалната тежест на заболяванията от 2010 г. подчерта, че смъртността на хората с диабет (всички видове) се е увеличила между 1990 и 2010 г. от 16,3 на 19,5 на 100 000 пациенти. 6 При деца с T2D увеличаването на телесното тегло е свързано с по-голяма вероятност от сърдечно-съдови усложнения като миокарден инфаркт, инсулт и бъбречна недостатъчност. 1 Те са най-честата причина за увеличаване на смъртността. 1, 9 Колкото по-рано настъпи T2D, толкова по-голяма е вероятността от развитие на сърдечно-съдови усложнения и съответно ранна смърт. 1, 3 Заслужава да се отбележи е проучване, показващо връзката между психичното здраве и затлъстяването и смъртността. Той разкри, че затлъстяването има отрицателно въздействие върху благосъстоянието и психичното здраве на децата и, заедно с кардиометаболитни усложнения, води до повишена заболеваемост и смъртност в зряла възраст. 2

Последните проучвания подчертават, че много млади хора с T2D имат по-висок риск от усложнения рано след диагностицирането, отколкото възрастни с T2D. 1 Много от тях вече имат усложнения в началото на T2D, които включват микросъдови и макросъдови промени, хипертония, дислипидемия, атеросклероза, инсулт, инфаркт на миокарда и мастна чернодробна болест. 2, 8

Въпреки това е важно да се спомене „парадокса на затлъстяването“, описан от J.P. Wilding въз основа на много проучвания. 9 Пациентите с нормално тегло по време на диагностицирането на T2D са имали по-висок риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения, за разлика от хората с по-високо тегло по време на появата на диабет. 9 Също така, обединеният тест в САЩ показа, че смъртността е по-добра при пациенти с нормално тегло. 9

2.3 Превенция на T2D

Тъй като основният рисков фактор за T2D е затлъстяването, най-важното за предотвратяване на това заболяване е противодействието на прекомерното наддаване на тегло. 1 Това трябва да започне още преди раждането. Знанията за диетата, физическата активност и седиментния начин на живот са много важни и е доказано в изследванията, че затлъстелите юноши, които отговарят на тези насоки, са имали по-ниска инсулинова резистентност, по-добър гликемичен контрол и по-висока степен на превенция на T2D. 2, 12

За да се намали заболеваемостта, смъртността и разходите за лечение на T2D намаляват затлъстяването са от решаващо значение. 7 Въпреки че има доказателства, че пациентите преди диабет след намаляване на теглото могат да възпрепятстват развитието на T2D, няма ясни доказателства, че при пациенти с T2D загубата на тегло може да намали микросъдови или сърдечно-съдови усложнения. 9

3 НАДЪРЖАВАНЕ НА ТЕГЛО И ЗАТЪЛВАНЕ В T1D

Прекомерното тегло, доскоро свързано най-вече с T2D, също е все по-често описано в контекста на T1D. В проект за оценка на популацията на деца и юноши с T1D от Германия, Австрия и САЩ, пациентите са имали по-висок ИТМ спрямо референтните стойности - 12% от тях са изследвани със затлъстяване и 24% са с наднормено тегло. 13 В друго проучване стойностите на ИТМ, надвишаващи специфичните за възрастта нормални граници, са описани дори при всяко трето дете с T1D. 14 Сред рисковите фактори за прекомерно наддаване на тегло са посочени основно: женски пол, продължителност на T1D, възраст, етническа принадлежност, по-ниско ниво на образование, начало на заболяването по време на пубертета или ниско тегло в началото на T1D. 14, 15 Проблемът за съвместното съществуване на наднормено тегло/затлъстяване с T1D се разглежда както в контекста на причинния фактор на повишената честота на T1D, така и в резултат на самото заболяване (и лечението с инсулин).

3.1 Развитие и начало на T1D

3.2 Увеличаване на теглото като усложнения при T1D и опити за лечение

В случай на пациенти с вече диагностициран T1D, много публикации показват връзка между ИТМ и гликемичния контрол, но асоциацията изглежда е специфична за възрастта. 14, 15, 19 Според някои наблюдения пациентите с по-високо тегло се характеризират с обикновено по-ниски стойности на хемоглобин А1с (HbA1c) и по-интензивно лечение с инсулин с по-високи дневни дози базален, както и болусен инсулин. 14, 15 Lee и съавтори описват от друга страна различни корелации между ИТМ и HbA1c в зависимост от първоначалния ИТМ на пациента. Установена е инвертна връзка при пациенти с по-нисък първи ИТМ, докато тези с по-висок ИТМ се характеризират с увеличаване на HbA1c заедно с увеличаване на теглото. Подобно на предишните проучвания, пациентите с по-ниско тегло също са имали по-ниски дози инсулин в сравнение с други наблюдавани индивиди. 19.

Вземайки предвид анаболния ефект на интензивното инсулиново лечение, се търси ефективен метод за допълнително лечение, който би намалил инсулиновата резистентност, би довел до намаляване на инсулиновата нужда и - в същото време - ще позволи адекватен метаболитен контрол. 20 Настоящият опит се основава най-вече на 3 групи лекарства, за които е установено, че имат положителен ефект върху намаляването на теглото при пациенти с T1D.

Агонисти на рецепторите на подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1) (екзенатид, лираглутид и екзендин-4) стимулират секрецията на инсулин, инхибират секрецията на глюкагон и забавят изпразването на стомаха, което удължава чувството за ситост. Според проучвания екзенатидът, както и лираглутидът намаляват нуждата от инсулин и причиняват загуба на тегло, независимо от метода на лечение с инсулин. 23.

Инхибиторите на транспортьор 2, свързани с натрий-глюкоза, са по-нова група лекарства, които също влияят положително върху регулирането на теглото. Чрез инхибиране на основния бъбречен транспортер на глюкоза (свързан с натрий-глюкоза транспортер 2), който е локализиран в проксималната извита тубула на нефрона, те водят до повишена глюкозурия (поради инхибираната реабсорбция на глюкоза в бъбреците). Емпаглифлозин, даван за повече от 8 седмици на пациенти с T1D, води до намалено тегло и обиколка на талията. Независимо от това, това лекарство има важно ограничение, което е свързано с намалената секреция на кетони с урината и повишения риск от кетонемия. 23.

3.3 Усложнения при затлъстяване и T1D

Интензивното лечение с инсулин при T1D от една страна намалява риска от микроваскуларни усложнения, но от друга може да бъде отговорно за развитието на ССЗ, както и това, индуцирано от метаболитен синдром на затлъстяването (МС). Понастоящем инсулиновата резистентност, както и другите компоненти на МС, все по-често се отчитат за хроничните усложнения на T1D и ССЗ става водеща причина за смърт сред пациенти на възраст над 30 години. 15, 31

Както T1D, така и CVD са известни, че са свързани с повишен риск от смъртност. В проучване ADOC пациентите с T1D са имали по-високи нива на смъртност от недиабетните контроли, а исхемичната болест на сърцето е един от факторите, които повишават риска от смъртност. Интересното е, че в това проучване затлъстяването е свързано с по-ниска смъртност и този ефект е наречен „парадокс на затлъстяването”. 32 Малко проучвания също предполагат по-висок относителен риск от смъртност при жените, отколкото при мъжете с T1D. 32, 33

Друго усложнение на T1D, което също е свързано със ССЗ, е диабетната нефропатия (диабетна бъбречна болест - DKD). 34 При пациенти с T1D с DKD, затлъстяването е два пъти по-често в сравнение с тези без съпътстваща DKD. 35 Неправилно високият ИТМ също е описан като възможен рисков фактор за развитието на диабетна ретинопатия. 36 Като следствие от всичко, горепосочените пациенти с T1D, особено тийнейджъри, са склонни да оценяват по-лошо здравословното си състояние. 14, 18

4 РОЛЯТА НА ЧРЕВНИЯ МИКРОБИОМ при затлъстяване и диабет

Знанията относно чревния микробиом се развиха значително през последните години. Различията в състава и количеството на микроорганизмите, колонизиращи стомашно-чревния тракт, са станали обект на задълбочен анализ. Разбирането на ролята на микробиотата в здравето и болестите не само позволява да се разгледа по-задълбочено патогенезата на много заболявания, но също така дава възможност за нови терапевтични мерки и ранна профилактика. Активността на микробиома има важна метаболитна функция, която може да бъде важна за развитието както на затлъстяването, така и на диабета. 37

Таблица 1 представя обобщение на проучвания относно микробиома на червата и пробиотиците и тяхната връзка със затлъстяването и диабета. Потенциалните механизми, участващи във взаимодействието между микробиома и диабета или затлъстяването, са показани на фигура 1.