Гуанг Ян 1, Хайся Цин 2, Анвар Раза 1, Джордж У. Саукел 1, Навеенрадж Соломон 3, Маркос Микелоти 3, Рави Рагаван 1

Резюме: Аденомите на жлъчния мехур са необичайни доброкачествени епителни новообразувания. Рядко те могат да доведат до рак на жлъчния мехур, който е най-честото злокачествено заболяване на жлъчните пътища, носещо лоша прогноза и намалена преживяемост. Тук ние докладваме историите на случаите на двама пациенти, 40-годишни и 53-годишни мъже, които са имали> 1 см полипи на жлъчния мехур, които са открити и потвърдени с помощта на различни образни изследвания. Холецистектомия е извършена и на двамата пациенти и последващият патологичен преглед разкрива 1,2 и 1,6 cm полипи в лумена. Хистопатологично и двата полипа показват характеристики, напомнящи на аденома на „пилорна“ жлеза. Ще бъдат обсъдени разликите между двата случая по отношение на хистопатологичните и имунохистохимичните характеристики. Също така ще прегледаме накратко най-новата номенклатура за такива нискокачествени полипоидни образувания на жлъчния мехур.

Ключови думи: Жлъчен мехур; полипи; тип пилорна жлеза; аденом; интрахолецистична полипоидна неоплазма

Подадено на 16 януари 2015 г. Прието за публикуване на 27 януари 2015 г.

Въведение

Лезиите, които излизат от стената на жлъчния мехур в лумена му, се наричат ​​полипи на жлъчния мехур, които засягат приблизително 5% от възрастното население и рядко се наблюдават при деца (1). Тъй като повечето засегнати лица нямат симптоми от полипи на жлъчния мехур, те често се откриват по време на ултрасонография на корема, извършена по други причини.

По принцип полипите на жлъчния мехур могат да бъдат разделени на два класа: доброкачествени и злокачествени. Като необичаен вид доброкачествен полип, аденомите на жлъчния мехур са обичайно педукулирани единични лезии и обикновено единични с размери, вариращи от 5 до 20 mm. Аденомите на жлъчния мехур имат четири цитологични типа: пилорен, чревен, фовеоларен и жлъчен (2).

Добре е установено, че аденомите и дисплазията са предшествениците на колоректалния аденокарцином (3). Обаче дали в жлъчния мехур има пряка аденома-карциномна последователност, все още е спорно. Някои изследователи смятат, че аденомът е премалигнена лезия след наблюдение на злокачествена промяна при проследяване на аденомите и откриване на аденоматозен остатък при 19% от инвазивните карциноми (4). Други обаче смятат, че аденомът играе второстепенна роля в канцерогенезата на жлъчния мехур (5).

Прогнозата за рака на жлъчния мехур е изключително лоша с 5-годишна преживяемост в ранен стадий (Т2) при 29%. Ранната диагностика е трудна поради липса на специфични признаци или симптоми. Следователно е важно да се прави разлика между доброкачествени полипи и злокачествени или премалигнени полипи (1).

Тук представяме два случая на аденоми на жлъчния мехур, техните хистопатологични характеристики и възможна роля в злокачествената трансформация, заедно с кратък преглед на литературата.

Представяне на дело

Случай 1

40-годишен мъж от Испания е бил представен в болница с увеличаващ се полип на жлъчния мехур, който първоначално е отбелязан като 5 mm през юни на предходната година и след това е увеличен до 9 mm през март следващата година. Пациентът съобщава за коремна болка, но отрича да е свързана с времето или вида на храната.

Тринадесет години по-рано този пациент има бързо наддаване на тегло от 70 килограма и асимптоматични анормални чернодробни ензими. Поставили му диагноза затлъстяване на черния дроб и го посъветвали да отслабне. Пет години по-рано той представи болка в десния горен квадрант, придружена от повишени чернодробни ензими, положително антинуклеарно антитяло (ANA) и антитяло на гладката мускулатура. Последвалата ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) показва лека стриктура на общия жлъчен канал без камъни. Чернодробна биопсия показа грануломи, минимална мастна промяна и лека некроза на парчета. След абдоминална ехография, три години по-късно, в жлъчния мехур е открит 5 mm полип с леко изпъкнал общ жлъчен канал. Този полип прогресира до 8-9 mm в диаметър за 2 години (Фигура 1), а общият жлъчен канал остава непроменен.

жлъчния

Последваха роботизирана асистирана еднопортова холецистектомия и чернодробна биопсия и по време на операцията бяха отбелязани минимални сраствания с жлъчния мехур.

Брутният изпит разкрива 33 грама, 6,4 cm × 3,6 cm × 2,8 cm жлъчен мехур, с 1,2 cm × 0,7 cm × 0,4 cm полип и случайни полипоидни проекции на лигавицата, вариращи от 0,1 до 0,5 cm в лумена. Останалата мукозна повърхност беше жълтокафява с жълти ивици.

Хистопатологичното изследване след рутинна обработка и влагане на парафин разкрива полип на жлъчния мехур с обширни тубулонгладуларни и фокални крибриформни характеристики (Фигура 2). Фовеоларният или чревният тип метаплазия не е важна характеристика. Цитологично клетките изглеждаха доброкачествени с кубоидни до колоновидни изяви и кръгли до овални ядра (Фигура 3). Фокалните крибриформни зони са загрижени за нискостепенна злокачественост, но не се забелязва увеличение на митотичните фигури или характеристики в подкрепа на злокачествеността. Присъстваха и няколко „скуамоидни морули“, които се състоеха от неясни вретеновидни кюлчета без кератинизация (Фигура 4). Лигавицата на фона показва холестеролоза.

Имунохистохимичните проучвания показват положителна експресия на транскрипционен фактор 2 (CDX2) на каудалната експресия в повечето части и бързи индекси на етикетиране на Ki-67.

Чернодробната биопсия показва леко до фокално умерено портално лимфоплазмацитно възпаление, лека стеатоза, лека портална фиброза с фокално синусоидално разширение и неравномерно минимално увеличение на запасите от желязо.

Случай 2

53-годишен мъж, който не е от Испания, е представен в болница за оценка на неговия полип на жлъчния мехур и симптоматична холелитиаза. Този полип не се е променил значително в продължение на 2 години, откакто е открит. Пациентът отказва коремна болка, жълтеница, значителна загуба на тегло, умора, промени в цвета на урината или изпражненията, гадене и повръщане. Той управлява своята холелитиаза, като модерира диетата си. Две години преди този пациент е диагностициран с дифузен голям В-клетъчен лимфом, етап 4 и е в ремисия след шест цикъла на R-CHOP [ритуксимаб + циклофосфамид + хидроксидауномицин (доксорубицин хидрохлорид) + онковин (винкристин сулфат) + преднизон/преднизолон ] химиотерапия.

Абдоминалната ехография повторно демонстрира полип на жлъчния мехур по независимата стена с размери 1,3 cm в максимален напречен диаметър (Фигура 5), както и холелитиаза без данни за холецистит. Впоследствие е извършена лапароскопска холецистектомия.

Брутният преглед разкри 13-грамов, 8,4 cm × 2,4 cm × 1,2 cm жлъчен мехур, с 1,6 cm × 1,0 cm × 0,4 cm отделен полип в лумена. В основната част на жлъчния мехур имаше 1,2 см × 1,2 см кистозна структура. Останалата лигавица беше жълтеникава с от време на време жълти петна.

Хистопатологичните разрези показват полип, съставен от компактни, предимно тръбни жлези с намек за папиларна промяна в редки огнища (Фигура 6). Жлезите са направени от нисък кубоиден или колонен епител, с предимно диференциация на стомашния тип и някои жлъчни покрития (Фигура 6), но липсват очевидни бокаловидни клетки/класически чревни характеристики; жлезите бяха плътно натъпкани, като в повечето части на практика нямаше интервенционна строма. Не се наблюдават скумоидни морули, но някои жлези съдържат жлъчка. Имаше лека фокална дисплазия в няколко по-дълбоки жлези (Фигура 7), но няма доказателства, които да предполагат, че това е недостатъчно злокачествено образувание.

При имунохистохимични проучвания епителът е бил цитокератин 7 (CK7) и CDX2 положителен, с редки синаптофизин-имунореактивни клетки и малко оживени индекси за маркиране на Ki-67. Митозите бяха незабележими.

Дискусия

Полипите на жлъчния мехур се откриват при приблизително 5% от популацията в световен мащаб (1) и диагнозата му се е увеличила значително поради широкото използване на ултразвук на корема. Полипите на жлъчния мехур се наблюдават най-вече при възрастни на възраст от 20 до 94 години (6). Те се класифицират като доброкачествени или злокачествени. Доброкачествените полипи на жлъчния мехур се подразделят на: псевдотумори (холестеролни полипи, възпалителни полипи; холестеролоза и хиперплазия), епителни тумори (аденоми) и мезенхиматозни тумори (фиброма, липома и хемангиом). Сред тези типове холестерол са най-често срещаните доброкачествени полипи (78,5%); като има предвид, че аденомите представляват само 2,2% (7). Злокачествените полипи присъстват като карциноми на жлъчния мехур.

Аденомите, които представляват 10% от ултразвуково диагностицираните полипи на жлъчния мехур (6), са докладвани при 0,3% до 0,5% от жлъчните мехури, отстранени или за холелитаза, или за хроничен холецистит. Те обикновено са асимптоматични, освен когато аденомите са множествени, големи или отделени, което води до свободно плаващи фрагменти в жлъчните пътища или свързани с камъни в жлъчката, причиняващи симптоматична холелитиаза. За разлика от тях, аденомите на екстрахепаталните жлъчни пътища обикновено се проявяват с признаци и симптоми на обструкция (8). Пациентите с аденоми на жлъчния мехур често имат камъни в жлъчката, хроничен холецистит и метаплазия на пилорната жлеза. Рядко се откриват аденоми във връзка с билиарна папиломатоза, фамилна аденоматозна полипоза коли/синдром на Гарднър, синдром на Peutz-Jeghers или при пациенти с аномално съединение на панкреатобилиарния канал (9,10).

Основните модели на растеж на аденомите на жлъчния мехур са подобни на тези при аденомите на дебелото черво: тръбни, папиларни (вилозни) и тубулопапиларни (тубуловилозни). Тубуларният тип е най-разпространен и се състои от жлези от пилорен или чревен тип. Тубулопапиларният модел трябва да има най-малко 20% както от тубуларния, така и от папиларния модел. Очевидно е, че виден папиларен компонент е свързан с повишени шансове за злокачествена трансформация. Честотите на моделите на растеж при аденомите на жлъчния мехур са показани в Таблица 1.

Цитоархитектурно, пилорна, чревна, фовеоларна и жлъчна са четирите вида аденоми на жлъчния мехур и честотите на всеки тип са показани в Таблица 2 (12). Въпреки тези класификации, аденомите на жлъчния мехур често имат разнородни клетъчни популации и показват широк спектър от морфологично припокриване, което затруднява хистологичната интерпретация (2).

Аденомът на пилорната жлеза е най-често срещаният хистологичен тип аденом на жлъчния мехур, който има епител, морфологично подобен на стомашни пилорични жлези или дуоденални жлези на Brunner’s (8). Обикновено пилоричният тип има плътно опаковани, малки, кръгли и относително еднакви жлези, със или без интервенционна строма. Понякога могат да бъдат идентифицирани области от клетки на Панет или ендокринни клетки с някаква муцинозна или сквамозна диференциация (13).

„Плоскоклетъчни морули“ (сквамозна вретеновидна клетъчна метаплазия), неясните вихри на епителните клетки без кератинизация (незрели), могат да се видят при 24,1-35% от пилорните аденоми на жлъчния мехур (12,13). Сквамозните морули се състоят от овални или вретеновидни, меки, еднообразни появяващи се клетки, в които липсват видни ядра, Освен това понякога в тези клетки могат да бъдат идентифицирани богати на биотин оптически ясни ядра (12). Струва си да се спомене, че такива „сквамолни морули“ не се наблюдават при други видове аденоми на жлъчния мехур и следователно могат да се разглеждат при характерен хистологичен маркер на аденома на пилорната жлеза (12).

Като най-често срещаното злокачествено заболяване на билиарното дърво и петият най-често срещан рак на стомашно-чревния тракт, ракът на жлъчния мехур се диагностицира при 6000 пациенти всяка година в САЩ (14). Тъй като ракът на жлъчния мехур няма специфични признаци или симптоми при представяне, прогнозата му е много лоша и най-често се открива случайно след холецистектомия (15). Микроскопски повечето рак на жлъчния мехур са аденокарциноми, показващи различна степен на диференциация (16).

Някои изследователи смятат, че аденомът може да играе роля в някои случаи на рак на жлъчния мехур. Въз основа на наблюдението на 7 аденоми със злокачествена промяна и доказателства за аденоматозен остатък при 15 от 79 (19%) инвазивни карциноми в проучване на 1605 резецирани екземпляра от жлъчния мехур, Kozuka et al. предложи аденома-карциномна последователност (4). В изследването на 1847 холецистектомизирани проби от корейско население, Lee et al. установи, че злокачествена трансформация е настъпила при 23,5% от аденомите на жлъчния мехур (11). Освен това, както при колоректума, колкото по-голям е аденомът, толкова по-вероятно е да бъде открита зона на злокачествена промяна.

Yanagisawa et al. забелязва големи разлики в мутациите на бета-катенин екзон 3 между аденомите и карцинома на жлъчния мехур (62,5% срещу 4,8%) (5); по подобен начин TP53, KRAS и р16 мутации често се срещат при карциноми на жлъчния мехур, но не и при аденоми на жлъчния мехур (17). Тези доказателства предполагат, че последователността аденом-карцином е само незначителен път на канцерогенезата на жлъчния мехур.

Много имунохистохимични маркери са използвани при диференциацията на аденомите на жлъчния мехур и злокачествените форми; най-често срещаните маркери са муцинови маркери, включително муцин 2 (MUC2), MUC5AC, MUC6, човешки стомашен муцин (HGM) и муцин, характерен за лигавичните клетки на стомашната жлеза (M-GGMC-1), CDX2, клъстер на диференциация 10 (CD10) и понякога MUC1, CK7 и CK20 (12,13,18-20). Таблица 3 обобщава тези маркери и тяхната експресия при различни видове аденоми на жлъчния мехур и карциноми на жлъчния мехур.

CDX2 е член на семейството на каудалния тип хомеобокс; като кодираният протеин играе важна роля в ранното ембрионално развитие на чревния тракт, чревни възпаления и туморогенеза (21). Експресията на CDX2 се идентифицира предимно във вилите или диференцираните клетки на червата и следователно CDX2 се счита за чревен маркер при аденом на жлъчния мехур (18). Въпреки това, Wani et al. наблюдава честа CDX2 позитивност при 93,1% аденом от пилорен тип и стига до заключението, че експресията на CDX2 е свързана не само с чревна метаплазия на бокал, Paneth и ендокринни клетки при аденом на пилорен тип, но е свързана и с плоски молули и стабилен бета-катенин. Така те предложиха, че експресията на CDX2 е само една характеристика на аденомите от пилорен тип на жлъчния мехур (13).

Въз основа на характеристиките на случай 1, особено наличието на „скуамоидни“ морули в стромата и профила на имунохистохимичните маркери, беше поставена диагноза „аденом на пилорната“ жлеза.

Случаят 2 споделя някои прилики със случай 1 при хистопатологично и имунохистохимично профилиране и макар да не е типичен, напомня на аденома на „пилорна“ жлеза. Имаше обаче някои жлъчни характеристики и не се наблюдават „скуоидни“ морули. Номенклатурата на такива нискокачествени полипоидни образувания на жлъчния мехур се променя. Настоящата терминология [въз основа на дискусията на д-р Одзе, публикувана през септември 2014 г., (22)] този полип се счита най-добре за интрахолецистична папиларно-тубуларна неоплазма (ICPN) и е подтип като аденом от пилорен тип (22). ICPN включват различни дискретни, масообразуващи, преинвазивни новообразувания, които възникват в лигавицата на жлъчния мехур и могат да се считат за аналози на жлъчния мехур на стомашно-чревни аденоми и панкреатични и жлъчни интрадуктални новообразувания (22).

Рискът от злокачествено заболяване е висок при пациенти над 50 години, които имат единични полипи с диаметър> 10 mm. Хирургична резекция на полипи на жлъчния мехур се препоръчва при пациенти със симптоми като болка от жлъчен тип и диспепсия. За асимптоматични индивиди се препоръчва резекция (1), ако (I) са на възраст над 50 години; (II) техните полипи са единични и са по-големи от 10 mm; (III) те имат едновременно камъни в жлъчката или IV) техните полипи растат непрекъснато на ултразвукови изследвания. При полипи с диаметър 6-9 mm без признаци на злокачествено заболяване се препоръчва повторно ултразвуково изследване за 6 месеца. Ако няма значителна промяна, се препоръчва нов ултразвук след 12 месеца; и ако тези изпити са стабилни, не са необходими допълнителни образни изследвания (2).

Благодарности

Авторите благодарят на Мери Денис, Андреа Хартуик и Мария Рабина (MHS PA) за съдействието при спечелването на екземпляри.

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.