Пациенти, страдащи от диабетна и/или дисметаболична нефропатия, се лекуват с L-карнитин или неговите алканоилови производни.

патент

Най-новите патенти на Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.:

Това заявление е американската национална фаза на международна заявка PCT/ITT00/00288, подадена на 12 юли 2000 г., която определя САЩ.

Описаното тук изобретение се отнася до използването на L-карнитин и неговите алканоилови производни, по избор под формата на фармацевтично приемлива сол, за приготвяне на медикамент, който е полезен за лечение на пациенти, страдащи от диабетна и/или дисметаболична нефропатия.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Нефропатията, причинена от гломерулни увреждания, които не са строго свързани с имунологична причина (автоимунно заболяване) или с гломерулонефрит, днес е една от най-честите причини за хронична бъбречна недостатъчност и последваща терминална уремия. В западното общество 30-35% от пациентите, подложени на диализа, са имали диагноза нефропатия поради дисметаболизъм, който е намалил и в крайна сметка е премахнал бъбречната им функция.

Първите признаци на такова заболяване се проявяват няколко години след появата на захарен диабет и/или хиперлипидемия и се състоят в наличието на микроалбуминурия (наличие на анормална екскреция на албумин, количествено определена в количества, вариращи от 30 до 300 mg в 24-часова урина проби), което е недвусмислен признак на увреждане на нивото на бъбречно-гломерулната филтрационна бариера.

Целта на наличната понастоящем терапия е да забави прогресията на нефропатията посредством диетичен и фармакологичен контрол на хипергликемията и/или дислипидемията, понякога в комбинация с употребата на калциеви антагонисти и/или АСЕ инхибитори, които са полезни за намаляване на системните и гломерулно кръвно налягане. Въпреки всички налични в момента терапевтични мерки, настоящата продължителност за поддържане на минимална бъбречна функционална способност е не повече от 5 до 10 години. Пациентите, страдащи от това състояние, във всеки случай са предназначени да развият терминална хронична бъбречна недостатъчност в този период от време, което изисква диализно заместително лечение или бъбречна трансплантация.

Ясно е, че настоящата ситуация води до прогресивно влошаване на качеството на живот на пациента, чиито перспективи за влизане в диализно лечение или, още по-лошо, за изправяне на бъбречна трансплантация, с всички съпътстващи проблеми, свързани с необходимостта да се изчака наличен орган и, във всеки случай, перспективата да се наложи да се подложи на сложна операция по трансплантация с нейните известни последици, прави изключително желателно да се намери решение, което съвременното състояние на техниката не може да предложи. По-специално, лекарство, способно поне да забави, ако не и да разреши, състоянието на терминална уремия на пациенти, страдащи от хронична бъбречна недостатъчност, е силно желателно.

Известно е, че пропионил L-карнитинът оказва защитно действие върху ендотелните клетки и в предишни експерименти с ишемия на органи и реперфузия е установено, че е способен да намали щетите, причинени от исхемията (Di Silverio et al., Acta Urol. Ital ., 1993, (I), 71-75). Последното проучване обаче показва само способността на пропионил L-карнитин да намалява острото следоперативно исхемично увреждане при пациенти с бъбречни камъни и хронична бъбречна недостатъчност.

Пропионил L-карнитинът също е способен да подобри окислителния метаболизъм на миокардните и скелетните мускулни клетки, подложени на намалено кръвоснабдяване.

Също така наскоро беше демонстрирано в проучвания, проведени върху животни, че приложението на пропионил L-карнитин е способно да подобри функционалните възможности и перфузията на периферните нерви при плъхове, при които състоянието на диабет е предизвикано от прилагането на стрептозоцин (Hotta et al ., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 49-55, 1996).

Освен това, отново при плъхове, при които състоянието на диабет е индуцирано от приложението на стрептозоцин, е показано, че високите плазмени нива на липидите (общ холестерол, триглицериди, LDL) в резултат на липидния дисметаболизъм, индуциран от диабетичното състояние, са намалени чрез лечение с пропионил L-карнитин.

Сега изненадващо е установено, че L-карнитинът и неговите нисши алканоилови производни имат напълно неочаквано действие по отношение на функционалното възстановяване при пациенти, страдащи от хронична диабетна и/или дисметаболична нефропатия.

РЕЗЮМЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Един предмет на изобретението, описан тук, е използването на L-карнитин и неговите нисши алканоилови производни, където това, което се разбира под производно на нисш алканоил, е прав или разклонен алифатен ацилов остатък с от 2 до 8 въглеродни атома, по избор под формата на фармацевтично приемлива сол за приготвяне на медикамент, полезен за лечение на пациенти, страдащи от диабетна и/или дисметаболична нефропатия.

L-карнитинът и неговите нисши алканоилови производни са добре известни за различни терапевтични приложения. По-специално, патент на САЩ No. 4,327,167 от името на заявителя описва използването на алканоил карнитини, както се разбира тук по-горе, в терапевтичен метод за лечение на хронични уремични пациенти, подложени на редовна диализа. Описани са и полисалинови разтвори за хемодиализа, съдържащи алканоил карнитин. Европейски патент ЕР 0793962 от името на заявителя описва използването на пропионил L-карнитин за приготвяне на медикамент, полезен за селективно лечение на хронична облитерираща атеросклероза (интермитентна клаудикация). Италиански патент IT 1155772, изваден от името на заявителя, описва използването на алканоил L-карнитин при терапия на миокардна аноксия, исхемия, синдроми на аритмия и сърдечна недостатъчност. Патент на САЩ 4,255,449, издадени на името на заявителя, описват използването на L-карнитин при лечението на дислипидемии. Патентна заявка WO99/​​06039, подадена от името на заявителя, описва използването на L-карнитин и неговите алканоилови производни в комбинация с поликозаноли за лечение на дислипидемии.

WO 98/01128 разкрива използването на алканоил L-карнитини за терапевтично лечение на заболявания, свързани с IGF-1.

Сред патологиите, споменати в WO 98/01128 диабет тип II или исхемично увреждане на бъбречно ниво.

WO 98/33494 разкрива състави, полезни за лечение и профилактика на диабетни усложнения, свързани с микроангиопатия, като нефропатия.

WO 98/33494 разкрива, че намалените нива на L-карнитин са често срещани при инсулинозависимите диабетици и че добавянето на карнитин намалява серумните триглицериди.

In Infusionstherapie октомври 1991 г .; 18 (5): 224-6 се съобщава, че употребата на L-карнитин при бъбречно недостатъчни деца намалява серумните нива на триглицеридите и че L-карнитинът е антиатерогенно съединение.

В цитираните по-горе публикации няма предложение как да се използва L-карнитин или алканоил L-карнитини за лечение на диабетна и/или дисметаболична нефропатия, както се преподава в настоящата заявка.

Съществуват също многобройни описания на L-карнитин и неговите алканоилови производни в комбинация с други активни съставки, като например гама-линоленова киселина. (вж. WO98/41113), за лечение и профилактика на неблагоприятните ефекти на захарен диабет, особено периферна невропатия.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Под нисш алканоил се разбира ацилов остатък с от 2 до 8 въглеродни атома и за предпочитане от 2 до 6, като ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил. 2-метилбутирил, 2,2-диметилпропионил, хексаноил, хептаноил, октаноил и всички техни възможни изомери.

Това, което се разбира под фармакологично приемлива сол на L-карнитин или алканоил L-карнитин, е всяка сол от тях с киселина, която не поражда нежелани токсични или странични ефекти. Такива киселини са добре известни на фармаколозите и на експертите по фармацевтични технологии.

Примери за фармакологично приемливи соли на L-карнитин или алканоил L-карнитини, макар и не само тези, са: хлорид; бромид; оротат; киселинен аспартат; киселинен цитрат; киселинен фосфат; фумарат и киселинен фумарат; малеат и киселинен малеат; киселинен оксалат; киселинен сулфат; глюкозен фосфат; тартарат и киселинен тартарат.

Лекарството, приготвено съгласно изобретението, описано тук, ще се прилага под формата на фармацевтичен състав, който може да бъде приготвен съгласно общите познания на специалистите в областта.

Според конкретния избран начин на приложение - орален, парентерален или интравенозен - фармацевтичният състав ще има подходяща форма.

Примери за фармацевтични състави, в които медикаментът съгласно изобретението присъства, са твърди или течни орални форми, като таблетки, капсули от всякакъв вид, хапчета, разтвори, суспензии, емулсии под формата на единични или разделени дози, сиропи, и единични дозирани форми за пиене, готови за употреба или extempore. Други примери са парентералните форми, интрамускулните, подкожните или интравенозните инжекционни форми. Могат да се доставят и формуляри с контролирано или програмно освобождаване.

Дозировките, дозировката и терапевтичният режим като цяло ще се определят от лекуващия лекар в зависимост от неговите познания, състоянието на пациента и степента и тежестта на заболяването, което ще се лекува.

Предвидени са комбинации от L-карнитин и едно от неговите алканоилови производни, както е дефинирано по-горе, или с допълнителни активни съставки, дори в същия медикамент или под формата на терапевтични комплекти, съдържащи инструкции за едновременно или последователно приложение на активните съставки съгласно планиран режим.

В първата предпочитана реализация, описаното тук изобретение съдържа пропионил L-карнитин (PLC).

За целите да възпрепятстват или забавят влошаването на бъбречната функция възможно най-дълго, изненадващо е доказано, че приложението на L-карнитин или на едно от неговите алканоилови производни, както е дефинирано по-горе, по-специално пропионил L-карнитин, е в състояние за намаляване на органното увреждане на нивото на бъбречните гломерули, индуцирано от дисметаболичното заболяване, като по този начин се забавя влизането на предтерминалния уремичен пациент в диализа или дори необходимостта от бъбречна трансплантация. Предимството на изобретението, описано тук, е ясно от гледна точка на качеството на живот на пациента, цената на диализната терапия или, в по-тежките случаи, изчакване за наличието на органи за трансплантация.

Използването на пропионил L-карнитин при тази патология също е доказано, че е лишено от големи странични ефекти при човека, когато се прилага на пациенти, страдащи от захарен диабет и периферна артериопатия. При такива пациенти не са регистрирани тежки нежелани ефекти по време на 6-месечното лечение.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението ще бъде описано, също чрез примери, в неговата предпочитана форма на реализация, т.е. с използването на пропионил L-карнитин (наричан по-долу с помощта на съкращението PLC).

Следващите примери илюстрират допълнително изобретението.

Проведено е клинично физиологично проучване при хора с цел да се установи дали PLC също е способен да упражнява съдоразширяващо действие на микроциркулаторно ниво. Упражняването на такова действие всъщност би могло да подобри кръвоснабдяването в области, където в резултат на органно заболяване може да се създаде състояние на хронично намаляване на притока на кръв, както се случва, например, на ниво бъбречна гломерула при диабетна нефропатия . Това проучване е проведено при 6 здрави доброволци, чийто общ кръвен поток е измерен чрез плетизмография в предмишницата, както в базални условия, така и след 60-минутна интравенозна инфузия на PLC в доза 12 микрограма в минута. Изборът на дозата, която ще се прилага, се основава на кинетични изчисления, за да се опита да се постигне стабилна плазмена концентрация на PLC, подобна на тази, получена при хронично перорално приложение на 2 грама PLC.

Резултатите от това проучване показват, че приложението на PLC предизвиква приблизително 25% увеличение на кръвния поток в сравнение с базалния поток в покой.

По-нататъшно клинично проучване, проведено отново при здрави доброволци (8 субекта) със същата методология, описана по-горе и с локално интраартериално приложение на PLC, потвърди вазодилататорното действие на това лекарство. Освен това, в това последно проучване, след оценка на кръвния поток 3 минути след вливане на PLC, се прилага нитро-L-аргинин за целите на оценката дали този вазодилататорен ефект се дължи на освобождаването на азотен оксид от ендотела. Едновременното приложение на PLC и нитро-L-аргинин доведе до над 50% намаляване на вазодилатацията, индуцирано преди това само от приложението на PLC, като по този начин потвърждава, че чрез инхибиране на освобождаването на азотен оксид от ендотелната стена чрез действието на нитро-L-аргинин, PLC-индуцираният вазодилататорен ефект е значително намален.

И накрая, проведено е клинично пилотно проучване с малка проба от пациенти, състояща се от 8 пациенти, страдащи от захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия в стадия на микроалбуминурия без данни за откровена бъбречна недостатъчност и 10 пациенти, страдащи от захарен диабет тип 2 и бъбречна недостатъчност (серумен креатинин> 2 mg/dl и креатининов клирънс Цитирано