Золтан Гирич

* Център за биология на Доналд П. Шили, Държавен университет в Сан Диего, Сан Диего, Калифорния

миокардна

Робърт М. Менцер, младши.

* Център за биология на Доналд П. Шили, Държавен университет в Сан Диего, Сан Диего, Калифорния

‡ Институт за сърдечно-съдови изследвания на WSU, Медицински факултет на държавния университет по хирургия Уейн, Мичиган, Детройт

§ Факултети по физиология, Хирургия, Медицински факултет на държавния университет Wayne, Детройт, Мичиган

Роберта А. Готлиб

* Център за биология на Доналд П. Шили, Държавен университет в Сан Диего, Сан Диего, Калифорния

Резюме

Автофагията е домакински процес, който помага да се поддържа клетъчната енергийна хомеостаза и да се премахнат увредените органели. В сърцето автофагията е адаптивен процес, който се активира в отговор на стрес, включително остра и хронична исхемия. Предвид доказателствата, че автофагията се потиска в условия, богати на енергия, целта на този преглед е да изследва автофагията и кардиопротекцията в условията на метаболитния синдром. Обсъждат се и клинични подходи, които включват индуциране на сърдечна аутофагия по фармакологичен път за повишаване на толерантността на сърцето към исхемия.

Въведение

Автофагията е процес, при който двумембранни везикули (автофагозоми) се образуват в цитоплазмата в отговор на клетъчен стрес и в крайна сметка секвестрират увредени цитоплазматични компоненти, включително убиквитинирани протеинови агрегати, дисфункционални митохондрии и ендоплазмен ретикулум. Машината се активира от редица стимули, включително ограничаване на калориите, оксидативен стрес и кратки епизоди на исхемия и реперфузия. 1 Започва с нуклеация на автофагични протеини, които пораждат чашеобразен фагофор, който заобикаля увредения цитоплазмен материал и се затваря, за да образува автофагозомата. Това се регулира от автофагичните протеини Atg4, Atg7, LC3 и комплекса от Atg12-Atg5-Atg16L. Външната мембрана на автофагозомата се слива с лизозома, за да образува автофаголизозома, където товарът се разгражда от лизозомни хидролази, като се получават аминокиселини, прости захари и мастни киселини, които се изнасят обратно в цитозола.

По отношение на сърцето има все повече доказателства, че автофагията е адаптивна реакция на исхемичен стрес. Проучванията в други тъкани показват, че автофагията е недостатъчна при определянето на хранителния излишък. Това може да обясни повишената чувствителност на сърцето към исхемично увреждане при хора с метаболитен синдром (MetS). MetS се характеризира със съвкупност от фактори, които включват затлъстяване, инсулинова резистентност и дислипидемия и е известен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2 и смъртност от всички причини. 2 MetS е нарастваща пандемия, засягаща 20% - 30% от населението в Съединените щати. 2, 3 Наличието на MetS е свързано с по-лоши резултати след инфаркт на миокарда, по-тежко ремоделиране след инфаркт и по-бързо прогресиране до сърдечна недостатъчност. Тъй като MetS засяга автофагията, която е адаптивна пътека в сърцето, е важно да се развие по-добро разбиране на връзката между сърдечната автофагия, исхемия/реперфузия, миокардна защита и MetS.

Енергиен статус

Динамичният процес на автофагия е строго регулиран от наличието на хранителни вещества и метаболитния баланс на клетката. 1 Циркаден ритъм на автофагия е описан в черен дроб 4, 5 и сърце 5, които показват пик на автофагична активност към края на фазата на покой. Приемът на калории бързо потиска автофагията, 6 докато гладуването драстично я засилва. 7–9 Краткосрочно (4 седмици) и дългосрочно (6 месеца) калорично ограничение (CR) са показали, че подобряват толерантността на сърцето към исхемия. 10–12 За разлика от това, автофагията се потиска със затлъстяване 13 и кардиопротекцията се притъпява. 14 По този начин, в условията на трайна наличност на хранителни вещества като MetS, затихването на автофагията може да има дълбоки последици върху адаптивността на сърцето и кардиозащитата.

Исхемичен стрес

Миокардният инфаркт е една от водещите причини за смърт в световен мащаб. Това води до остра некротична и апоптотична клетъчна смърт и може да доведе до сърдечна дисфункция и остра сърдечна недостатъчност. По същия начин сърдечното ремоделиране, което се случва след остър ИМ, може също да доведе до сърдечна недостатъчност и смърт. В опит да се увеличи толерантността на сърцето към исхемия, редица терапевтични стратегии се разследват. Един подход, който обещава, е индуцирането на сърдечна автофагия. Обосновката за това се основава на нарастващия набор от доказателства, които показват, че автофагията е адаптивна реакция на увреждане на исхемия/реперфузия (I/R). 9, 15–27

Въпреки че има убедителни доказателства, че автофагията е адаптивен процес по време на исхемия и реинтегриране след инфаркт, има съобщения, че автофагията може да бъде вредна по време на реперфузия 11, 12 и допринася за сърдечна недостатъчност, предизвикана от натоварване 28. По отношение на първото, Matsui et al. използва мишки Beclin1 (+/−) и установи, че те са намалили I/R нараняване. 11 Въпреки това, скорошна работа на групата на Diwan показа, че Beclin1 пречи на автофагията. Мишките Beclin1 (+/−) всъщност имат по-висок поток (следователно по-малко автофагозоми в стационарно състояние) и подобреният поток е отговорен за тяхната устойчивост на I/R нараняване. Zhai et al. показа, че рапамицинът увеличава I/R нараняването при мишки, свръхекспресиращи конститутивно активен GSK-3β. 12 Въпреки това Khan et al. показа, че рапамицин намалява размера на инфаркта в изолирани перфузирани сърца на мишки и кардиомиоцити 29 и Das et al. показа подобен ефект при db/db мишки 30, повишавайки възможността генетично модифицираните мишки на Sadoshima да развият компенсаторни пътища, които объркваха интерпретацията на резултатите. Съвсем наскоро групата на Садошима отбеляза, че усилената с рапамицин автофагия премахва ефектите на инхибиране на GSK-3β и предпазва от исхемия/реперфузионно увреждане чрез модулиране на mTOR и автофагия.

Кардиопротекция

Ремоделиране

Сърдечната аутофагия може също да играе важна роля в условията на хронична исхемия и неблагоприятно ремоделиране. Съобщава се, че метформин и AICAR имат оздравителен ефект при модели на сърдечна недостатъчност, което се доказва от подобряване на сърдечната функция и намаляване на патологичното ремоделиране. 50, 51 Плъхове, лекувани с рапамицин в продължение на 4 седмици след ИМ, показват по-малко сърдечна дисфункция, по-ниски нива на предсърден натриуретичен фактор, маркер за ремоделиращи процеси и по-малък размер на инфаркта. В граничната зона на инфаркта се предизвиква автофагия и се намалява апоптозата. 52 Интересното е, че лечението с рапамицин, започнато 28 дни след индуцирането на ИМ, също отслабва патологичното ремоделиране и подобрява сърдечната функция. 52 При мишки рапамицин значително смекчава дифлатацията на лявата камера след инфаркта и както систолната, така и диастолната дисфункция. Когато бафиломицин А1 е използван за спиране на автофагията, тези полезни ефекти са загубени. 53 Съобщава се също така, че нарушаването на автофагията чрез сърдечно специфично делеция на atg5 води до засилен ER стрес, контрактилна дисфункция, сърдечна недостатъчност и сърдечна хипертрофия. 54

Метаболитен синдром